צוות מחקר במכון למדע בסיסי (IBS) זיהה אנזים לא ידוע בעבר, SIRT2, שממלא תפקיד מפתח באובדן זיכרון הקשור למחלת אלצהיימר (AD). המחקר, בהובלתו של הבמאי ג 'ג'סטין לי, ממרכז IBS לקוגניציה וחברותיות, מספק תובנות ביקורתיות כיצד אסטרוציטים תורמים לירידה קוגניטיבית על ידי ייצור כמויות מוגזמות של ה- Neurotmitter GABA המעכב.
אסטרוציטים, שנחשבו בעבר לתמיכה רק בנוירונים, ידועים כיום כמשפיעים באופן פעיל על תפקוד המוח. במחלת אלצהיימר, אסטרוציטים הופכים לתגוביים, כלומר הם משנים את התנהגותם בתגובה לנוכחות לוחיות עמילואיד-בטא (Aβ), סימן ההיכר של המחלה. בעוד שאסטרוציטים מנסים לפנות את הלוחות הללו, תהליך זה מעורר תגובת שרשרת מזיקה. ראשית, הם לוקחים אותם באמצעות AutoPhagy (קים וצ'ון, 2024) ומשפילים אותם לפי מחזור האוריאה (ju ואח '2022), כפי שהתגלה במחקר הקודם. עם זאת, פירוט זה מביא לייצור יתר של GABA, אשר מעניק את פעילות המוח ומוביל לפגיעה בזיכרון. בנוסף, מסלול זה מייצר מי חמצן (H2O.2), תוצר לוואי רעיל הגורם למוות עצבי נוסף ולהתנוונות עצבית.
צוות המחקר של IBS קבע לחשוף אילו אנזימים היו אחראים לייצור GABA מוגזם, בתקווה למצוא דרך לחסום באופן סלקטיבי את השפעותיו המזיקות מבלי להפריע לתפקודים מוחיים אחרים. באמצעות ניתוח מולקולרי, הדמיה מיקרוסקופית ואלקטרופיזיולוגיה, החוקרים זיהו את SIRT2 ו- ALDH1A1 כאנזימים קריטיים המעורבים בייצור יתר של GABA באסטרוציטים המושפעים מאלצהיימר.
נמצא כי חלבון SIRT2 מוגבר באסטרוציטים של מודל עכבר המודעות הנפוץ כמו גם במוח של חולים אנושיים שלאחר המוות. "כשעיכבנו את הביטוי האסטרוציטי של SIRT2 בעכברי AD, צפינו התאוששות חלקית של הזיכרון והפחתת את ייצור ה- GABA", ציטטה מרידולה בללה, המחברת הראשית של המחקר וחוקרת פוסט-דוקטורט ב- IBS. "אמנם ציפינו לשחרור ה- GABA, אך גילינו שרק זיכרון עבודה לטווח קצר (Y-Maze) של העכברים התאושש, והזיכרון המרחבי (NPR) לא היה. זה היה מרגש אבל גם הותיר לנו שאלות נוספות."
SIRT2 משתתף בשלב האחרון של ייצור GABA, ואילו H2O.2 מיוצר מוקדם יותר בתהליך. לכן יתכן ש- H2O.2 מיוצר ברציפות ומשוחרר על ידי התאים אפילו בהיעדר SIRT2. "אכן גילינו כי עיכוב SIRT2 נמשך H2O.2 הייצור, מה שמצביע על כך שהתנוונות עצבית עשויה להימשך למרות שהייצור של GABA מופחת ", אומר הבמאי סי ג'סטין לי.
על ידי זיהוי SIRT2 ו- ALDH1A1 כיעדים במורד הזרם, מדענים יכולים כעת לעכב באופן סלקטיבי את ייצור ה- GABA מבלי להשפיע על H2O.2 רמות. זוהי פריצת דרך קריטית מכיוון שהיא מאפשרת לחוקרים להפריד בין ההשפעות של GABA ו- H2O.2 ולחקור את התפקידים האישיים שלהם בהתנוונות עצבית.
הבמאי ג 'ג'סטין לי הדגיש את חשיבותם של ממצאים אלה וקבע:
"עד כה השתמשנו במעכבי MAOB במחקר מודעות, החוסמים את הייצור של H2O.2 כמו גם GABA. על ידי זיהוי אנזימים SIRT2 ו- ALDH1A1 במורד הזרם ל- MAOB, אנו יכולים כעת לעכב באופן סלקטיבי את ייצור ה- GABA מבלי להשפיע על H2O.2מה שיאפשר לנו לנתח את ההשפעות של GABA ו- H2O.2 ולחקור את התפקידים האישיים שלהם בהתקדמות המחלה"
בעוד ש- SIRT2 עשוי לא להיות יעד תרופתי ישיר בגלל השפעותיו המוגבלות על התנוונות עצבית, מחקר זה סולל את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות מדויקות יותר שמטרתן לשלוט בתגובה אסטרוציטית במחלת אלצהיימר.
