מספר מחקרים הראו שתסמונת נשימתית חריפה חמורה coronavirus-2 (SARS-CoV-2), הגורם הסיבתי של מגיפת מחלת הקורונה 2019 (COVID-19), משפיעה על מספר מערכות.
לאחרונה תא גזע של תא מחקר בדק האם זיהום ב-SARS-CoV-2 מוביל להזדקנות נוירונים דופמינרגיים.
רקע כללי
אנשים עם זיהום ב-SARS-CoV-2 מפתחים בדרך כלל מצבים נוירולוגיים שונים כמו כאבי ראש, אנוסמיה ודיסגאוזיה.
תסמינים נוירולוגיים חריגים נוספים שנמצאו בחולים אלו הם התקפים, פוליראדיקולונורופתיה דלקתית חריפה (תסמונת גיליין-באר) ושבץ מוחי. חולים עם זיהום SARS-CoV-2 נמצאים גם בסיכון גבוה יותר לפתח הפרעות פסיכיאטריות.
מודלים אורגנואידים שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים (hPSCs) חשפו שתאי מקלעת כורואיד של מערכת העצבים המרכזית (CNS) רגישים מאוד לזיהום SARS-CoV-2. למרות מידע זה, הטרופיזם של SARS-CoV-2 לנוירונים לא אושר.
הפלטפורמה המבוססת על תאים אורגנואידים שמקורם ב-hPSCs שימשה בעבר כדי לחקור את הטרופיזם של SARS-CoV-2. פלטפורמה זו חשפה את הקשר של נוירונים דופמין במוח האמצעי (DA) שמקורם ב-hPSC (יעדים ראשוניים לניוון עצבי במחלת פרקינסון (PD)) עם זיהום SARS-CoV-2.
פרוטוקול ניסוי דומה הצביע על כך שנירונים קליפת המוח שמקורם ב-hPSC אינם מתירים לזיהום ב-SARS-CoV-2. ממצא זה הצביע על כך שכל הנוירונים אינם מתירים באופן חד צדדי לזיהום SARS-CoV-2.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי חקר את תגובת הנוירונים של DA ל-COVID-19. השינויים המולקולריים שהופעלו על ידי זיהום SARS-CoV-2 הוערכו גם הם.
נוירוני DA הובדלו מ-hPSCs באמצעות פרוטוקול שפורסם בעבר. לאחר לימודי NURR1-GFP+ תאים ביום 25 של ההתמיינות, אושר ש-SARS-CoV-2 יכול להדביק נוירוני DA.
צביעת אימונו, scRNAseq ו-PCR כמותי בזמן אמת נערכו כדי לוודא שרוב התאים בניסוי היו נוירוני DA. לכן, פנוטיפים של הזדקנות יוחסו בעיקר לנוירוני DA.
ניתוח scRNA-seq גילה ביטוי גבוה של LMO3 והיעדר ביטוי CALB1, מה שמצביע על כך ש-SARS-CoV-2 מדביק נוירוני DA. יש לציין כי נוירוני DA עם תת-סוג דמוי A9 היו רגישים יותר ל-SARS-CoV-2. תצפית דומה צוינה במחקרים קודמים שבהם נמצאו נוירוני A9 פגיעים ב-substantia nigra, המושפעת ביותר ב-PD.
ביחד, מחקר זה מצביע על כך שזיהום ב-SARS-CoV-2 מפעיל הזדקנות תאית בנוירוני DA, מה שיכול לתרום לפתוגנזה של PD. מאחר ועייפות ואנהדוניה הם שני תסמינים הקשורים ל-COVID ארוך, נדרש מחקר נוסף כדי להבין אם הם קשורים לתפקוד לקוי של תאי ה-DA עקב זיהום ב-SARS-CoV-2.
התגובה של נוירונים DA שמקורם ב-PD-iPSC לזיהום ב-SARS-CoV-2 נוטרה. SNCA הוא גן הקשור ל-PD משפחתי, המקודד לחלבון a-synuclein (α-Syn). מחקרים קודמים זיהו וריאציות של מספר העתקות (CNVs) ב SNCA בחולי PD. מחקר זה השתמש באיזוגניק SNCA 4 עותקים, 2 עותקים, ו-0 עותקים של נוירונים DA שמקורם ב-iPSC כדי להעריך את תגובתם ל-COVID-19.
לעומת הנלמד SNCA העתק מספר, SNCA 4 עותקים של נוירונים DA שמקורם ב-iPSC הציגו את הזיהום SARS-CoV-2 המוגבר ביותר. התרחשות זו יכולה להיות קשורה לביטוי TLR4 מוגבר המאפשר פלישה ויראלית לתאי מארח.
טכניקת הצביעה החיסונית גם חשפה כי נוירונים DA שמקורם ב-iPSC בעותק SNCA 4 הציגו את הביטוי הגבוה ביותר של α-Syn בהשוואה למספרי עותק SNCA אחרים.
מחקרים עתידיים חייבים להתמקד במנגנונים הבסיסיים הכרוכים ברגישות מוגברת לזיהום SARS-CoV-2 בנוירונים של SNCA 4 עותק DA. מעניין לציין שזיהום ב-SARS-CoV-2 הגביר את רמות תאי b-gal+ והצטברות ליזוזומלית בכל הנוירונים של DA שמקורם ב-iPSC.
מחקרים קודמים הראו של-α-Syn יש זיקה גבוהה לחלבון Nucleocapsid (N) של SARS-CoV-2. טכניקת ה-Western Blotting אישרה גם ביטוי מוגבר של α-Syn לאחר זיהום SARS-CoV-2.
רילוזול, אימטיניב ומטפורמין הן תרופות שאושרו על ידי ה-FDA החוסמות הזדקנות נוירונים בתיווך SARS-CoV-2, ובכך מעכבות זיהום ויראלי. נמצא ש-Imatinib מעכב את כניסת הנגיף במסך ריאות מבוסס אורגנואידים שמקורו ב-hPSC; עם זאת, אופן פעולה דומה לא נצפה ברילוזול.
בהתאם לממצאים של מחקרים קודמים, המחקר הנוכחי הצביע על כך שמטפורמין יכול לגרום למסלול איתות AMPK בנוירונים DA. מדענים חושדים שיכולים להיות קיימים עוד מנגנונים מולקולריים לא ידועים המסבירים את ההשפעה האנטי-ויראלית של שלוש התרופות האמורות.
מסקנות
נמצא כי נוירוני DA הם היעד האפשרי לזיהום SARS-CoV-2, שעשוי להפעיל תגובת הזדקנות תאית ודלקתית.
מלבד נוירוני DA, סוגי תאים אחרים הכוללים מיקרוגליה ואסטרוציטים, או שינויים פתולוגיים הקשורים למצב היפוקסי, יכולים גם הם להתבטא בסימני דלקת והזדקנות בדגימות ה-substantia nigra.
בהתחשב בממצאי המחקר, הכרחי לעקוב באופן מתמיד אחר חולי COVID-19 כדי להבין אם הם נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח מצבים דמויי PD.
