מחקר: דינמיקה לא ליניארית של פרופילים מולטי-omics במהלך ההזדקנות האנושית. קרדיט תמונה: tomertu / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת הזדקנות הטבע, חוקרים בסינגפור ובארצות הברית ערכו פרופיל מקיף של קבוצה אורכית (n=108) תוך שימוש בטכניקות מולטי-אומיקה מהדור הבא כדי לחשוף את הדינמיקה הלא ליניארית של ההזדקנות האנושית. קבוצת המחקר כללה אנשים המתגוררים בקליפורניה בין הגילאים 25 עד 75, במעקב של עד 6.8 שנים (חציון = 1.7 שנים).
המחקר גילה שרק 6.6% מהסמנים המולקולריים הראו שינויים ליניאריים הקשורים לגיל, בעוד ש-81% ניכרים הציגו דפוסים לא ליניאריים, המדגישים את המורכבות של תהליך ההזדקנות. סמנים מולקולריים שנותחו במהלך המחקר גילו שהזדקנות אנושית אינה תהליך ליניארי, כאשר גילאים כרונולוגיים של סביבות 44 ו-60 מדגימים חוסר ויסות דרמטי של מסלולים ביולוגיים ספציפיים, כגון חילוף החומרים של אלכוהול ושומנים במהלך 40 שנות המעבר וחילוף החומרים של פחמימות וויסות החיסון במהלך המעבר של 60 שנה. ממצאים אלו מספקים תובנות חסרות תקדים לגבי המסלולים (הן ביולוגיים והן מולקולריים) הקשורים להזדקנות אנושית ומהווים קפיצת מדרגה משמעותית בזיהוי התערבויות טיפוליות נגד מחלות כרוניות הקשורות לגיל.
רֶקַע
הזדקנות מוגדרת כהידרדרות הקשורה בזמן של תפקודים פיזיולוגיים הקשורים לבריאות והישרדות. עשרות שנים של מחקר זיהו ששינויים פיזיולוגיים אלו תואמים מאוד את הסיכון והשכיחות של מחלות כרוניות, כולל סוכרת, ניוון עצבי, סרטן ומחלות לב וכלי דם (CVDs).
מחקרים עדכניים המשתמשים בטכנולוגיות אומיקה בעלות תפוקה גבוהה של הדור הבא, ברמת המערכת, מצביעים על כך שבניגוד להערכתם בעבר, הזדקנות אינה תהליך ליניארי. המחקר השתמש בטכניקות כמו תעתיק, פרוטאומיקה, מטבולומיקה וניתוח מיקרוביום כדי לחשוף את מורכבות ההזדקנות ברמה מולקולרית. גילאים כרונולוגיים ספציפיים עשויים לשמש כספים התואמים לקצבי חילוף חומרים לא ליניאריים משמעותיים ולחילופי פרופיל מולקולרי. לדוגמה, הן מחלות נוירולוגיות והן מחלות CVD ידועות כמדגימות עליות משמעותיות בשכיחות ברמת האוכלוסייה בגיל 40 ו-60 שנה בערך.
למרבה הצער, למרות הידע החדש יחסית הזה, הספרות חקרה עד כה בעיקר את הביולוגיה של ההזדקנות מתוך הנחה שהזדקנות היא תהליך ליניארי. גישה זו העלתה פוטנציאל תובנות מכניסטיות החיוניות לפיתוח התערבויות טיפוליות נגד מחלות הקשורות לגיל, ומפריעה לחיפוש אחר תוחלת חיים אנושית ממושכת וזקנים בריאים יותר.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי נועד לתת מענה לפער זה בספרות על ידי שימוש בסוללה של טכנולוגיות פרופיל רב-אומיקה עמוקות כדי לחקור את ההחלפות הספציפיות במסלולים ביולוגיים ומולקולריים הקשורים לקבוצות גיל בוגרות שונות. המחקר נערך על קבוצה של מתנדבים מבוגרים בריאים מקליפורניה, ארצות הברית (ארה"ב), בין הגילאים 25 עד 75. המשתתפים היו זכאים למחקר אם חסר להם היסטוריה קלינית של מחלות כרוניות, כולל אנמיה, CVD, סרטן , מחלה פסיכיאטרית או ניתוח בריאטרי.
איסוף הנתונים הבסיסיים כלל בדיקת דיכוי אינסולין שונה, בדיקת גלוקוז בפלסמה בצום ובדיקת המוגלובין A1C (HbA1C) כדי לקבוע את רגישות המשתתפים לאינסולין, סוכרת ורמות גלוקוז ממוצעות, בהתאמה. יתר על כן, מדדי מסת הגוף (BMI) של המשתתפים נרשמו בעת ההרשמה למחקר ובמעקב.
"… נאספו 5,405 דגימות ביולוגיות (כולל 1,440 דגימות דם, 926 דגימות צואה, 1,116 דגימות ספוגיות עור, 1,001 דגימות ספוגית דרך הפה ו-922 דגימות ספוגית אף). זה, נרכשו 51 בדיקות מעבדה קליניות, 846 שומנים, 52,460 טקסונים של מיקרוביום במעיים, 8,947 טקסונים של מיקרוביום עור, 8,947 טקסונים של מיקרוביום אוראלי ו-52,460 טקסונים של מיקרוביום באף), והביאו ל-246,507,456,400 נקודות נתונים."
הסוללה של בדיקות מולטי-אומיקה כללה שבע הערכות נפרדות, כלומר 1. transcriptomics (באמצעות RNA המופק מתאי דם היקפיים מונו-גרעיניים (PBMCs) מוקפאים בהבזק), 2. פרוטאומיקה (באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית של דגימות פלזמה של המשתתפים), 3. לא ממוקד מטבולומיקה (באמצעות פרופילי מטבוליטים שמקורם בפלסמה שנוצרו באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בפאזה הפוכה (RPLC) וכרומטוגרפיה הידרופלית אינטראקציה (HILIC)), 4. נתוני ציטוקינים (שמקורם במבחני מרובה מבוססי לומינקס של פלזמה של המשתתפים), 5. שומנים בדם בפלסמה ( שימוש בספקטרומטריית ניידות דיפרנציאלית), 6. ניתוח מיקרוביום (באמצעות רצף גנומי של דגימות צואה, עור, פה ואף של המשתתפים), ו-7. בדיקות מעבדה קליניות סטנדרטיות (פאנל מטבולי, ספירת דם מלאה, לוחות כליות וכבד, גבוה- רגישות C-reactive protein (hsCRP) וכו').
ממצאי המחקר
קבוצת המחקר הכלולה כללה 108 משתתפים (51.9% נשים) בין הגילאים 25 ל-75 (חציון 55.7). המשתתפים נדגמו לנתוני מולטי-omics כל 3-6 חודשים (תקופת מעקב חציונית = 1.7 שנים, מקסימום = 6.8 שנים). ניתוח אורך קפדני זה אפשר לחוקרים ללכוד שינויים מולקולריים ליניאריים ולא ליניאריים הקשורים להזדקנות. ממצאי Mulit-omics הדגישו את חשיבותן של גישות לא ליניאריות באפיון ההזדקנות הביולוגית בכך שחשפו כי מבין המולקולות שנחקרו, רק 6.6% הדגימו שינויים ליניאריים הקשורים לגיל, בעוד ש-81.0% הדגימו דפוסים לא ליניאריים.
חשוב לציין, הדפוסים המולקולריים הללו היו עקביים באופן מפתיע בכל שבע החקירות הרב-אומיות, מה שמצביע על כך שלשינויים הללו יש השלכות ביולוגיות עמוקות. גישת ניתוח צבירי מסלול שהופעלה לקבוצת מולקולות לפי הדמיון הטמפורלי שלהן חשפה את נוכחותם של שלושה צבירים נפרדים (אשכולות 5, 2 ו-4).
הראשון כלל מודול transcriptomics הקשור ל-mRNA ואוטופאגיה שהציג עלייה דרמטית בסביבות גיל 60. מסלול זה שומר על הומאוסטזיס תאי ומדגים סיכון מוגבר למחלות הקשורות להזדקנות. השני כולל מסלול מטבוליזם של פנילאלנין הכולל גלוקוז בסרום/פלזמה וחנקן אוריאה בדם, שניהם עולים באופן משמעותי בסביבות גיל 60, מה שמדגיש תפקוד מופחת של הכליות וסיכון מוגבר ל-CVD. השלישי כולל מסלולים הקשורים לחילוף החומרים של קפאין וביוסינתזה של חומצות שומן בלתי רוויות, קריטי לבריאות הלב וכלי הדם.
כדי להבהיר טוב יותר את השיאים בחוסר ויסות של מיקרוביום ומולקולות לאורך תהליך ההזדקנות של מבוגרים, החוקרים השתמשו באלגוריתם שונה של ניתוח ביטוי דיפרנציאלי (DE-SWAN). ממצאי האנליזה מדגישים את נוכחותם של שני פסגות בולטות (פסגות) התואמות ל-40 ו-60 שנים בערך, עקביות בכל מגוון הפרופילים הרב-אומיים (במיוחד פרוטאומיקה). מודולים בשיא הראשון נמצאו בקורלציה חזקה עם חילוף החומרים של אלכוהול ושומנים. לעומת זאת, אלו שבשיא השני היו בקורלציה חזקה עם תפקוד לקוי של מערכת החיסון, תפקוד כליות ומטבוליזם של פחמימות.
מסקנות
המחקר הנוכחי מדגיש את האופי הלא-ליניארי ביותר של התהליכים הביולוגיים והמולקולריים הקשורים להזדקנות האדם, כפי שהוכח בשבע חקירות מולטי-אומיקה ברורות. המחקר ראוי לציון בכך שהוא מזהה בנוסף דפוסים ספציפיים בתהליך ההזדקנות שגדלים באופן דרמטי בסביבות 40 ו-60 שנה, בהתאמה לחוסר ויסות בעל משמעות ביולוגית של חילוף החומרים של אלכוהול ושומנים (ב-40 ~) וחוסר תפקוד חיסוני, ביצועי כליות ומטבוליזם של פחמימות (ב-~60).
"נתוני מולטי-אומיקה מקיפים אלה והגישה מאפשרים הבנה מגוונת יותר של המורכבות הכרוכה בתהליך ההזדקנות, שלדעתנו יש ערך מוסף לגוף המחקר הקיים. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לאמת ולהרחיב את הממצאים הללו. , עשוי לשלב קבוצות גדולות יותר כדי ללכוד את מלוא המורכבות של ההזדקנות."
