Search
עובדי בריאות בקהילה דוגלים באוריינות גנטית למיעוטים

מדענים מגלים מנגנון חדש מאחורי מוות תאי המוח של מחלת הנטינגטון

מדענים ממכון ברוד של MIT והרווארד, בית הספר לרפואה של הרווארד ובית החולים מקלין גילו מנגנון מפתיע שבאמצעותו המוטציה הגנטית התורשתית הידועה כגורמת למחלת הנטינגטון מובילה למוות של תאי מוח. הממצאים משנים את ההבנה של ההפרעה הנוירודגנרטיבית הקטלנית ומציעים דרכים אפשריות לדחות או אפילו למנוע אותה.

במשך 30 שנה, חוקרים יודעים שהנטינגטון נגרמת על ידי מוטציה תורשתית בהנטינגטין (HTT) הגן, אבל הם לא ידעו כיצד המוטציה גורמת למוות של תאי מוח. מחקר חדש שפורסם היום ב תָא מגלה שהמוטציה התורשתית אינה פוגעת בעצמה בתאים. במקום זאת, המוטציה אינה מזיקה במשך עשרות שנים, אך לאט לאט הופכת לצורה רעילה ביותר אשר לאחר מכן הורגת במהירות את התא.

המוטציה של הנטינגטון כוללת מתיחה של DNA ב- HTT גן שבו רצף בן שלוש אותיות של DNA, "CAG", חוזר על עצמו לפחות 40 פעמים, בניגוד ל-15-35 החזרות שעברו בתורשה אנשים ללא המחלה. החוקרים גילו שדרכי DNA עם 40 חזרות CAG או יותר גדלות עד שהן אורך מאות חזרות. סוג זה של "התרחבות סומטית" מתרחש רק בסוגים הספציפיים של תאי מוח שמתים מאוחר יותר במחלת הנטינגטון. רק ברגע שהתרחבות ה-DNA של התא מגיעה למספר סף של CAGs – בערך 150 – התא חולה ואז מת. מוות מצטבר של תאים רבים כאלה מוביל לתסמינים של מחלת הנטינגטון.

המחקר מציע הסבר פוטנציאלי מדוע התרופות המועמדות של הנטינגטון שמטרתן להפחית את הביטוי של חלבון HTT נאבקו בניסויים קליניים: למעט מאוד תאים יש את הגרסה הרעילה של החלבון בכל זמן נתון, כך שייתכן שלטיפולים אין השפעה טיפולית ברוב התאים.

המחקר גם מעלה אסטרטגיה טיפולית שונה: עצירה או האטה של ​​ההתרחבות החוזרת של CAG ב- HTT הגן עשוי לדחות רעילות במספר גדול בהרבה של תאים, לעכב או אפילו למנוע את הופעת המחלה.

הניסויים האלה שינו את האופן שבו אנו חושבים על איך הנטינגטון מתפתח."

סטיב מקארול, גנטיקאי ומדען מוח ומחבר בכיר במחקר

מקארול הוא חבר מכון ומנהל לנוירוביולוגיה גנומית במרכז סטנלי לחקר פסיכיאטרי בראד, פרופסור דורותי ומילטון פלייר למדע ביו-רפואי וגנטיקה בבית הספר לרפואה בהרווארד, וחוקר של המכון הרפואי הווארד יוז. "זו דרך חשיבה שונה לחלוטין לגבי האופן שבו מוטציה גורמת למחלה, ואנחנו חושבים שהיא תחול בהפרעות חוזרות של DNA מעבר למחלת הנטינגטון."

"הפואנטה של ​​העבודה שלנו – מה שכולנו עושים – היא הקלה על סבל שנגרם על ידי מחלה", אמרה הסופרת הבכירה סבינה ברטה, פרופסור חבר לפסיכיאטריה בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים מקלין, חברה במערכת הבריאות הכללית של בריגהם. היא גם מנהלת מרכז משאבי רקמות המוח של הרווארד (HBTRC), מרכז NIH NeuroBioBank בבית החולים McLean. "המחקר הזה והעבודה שהוא מודיע יכולים להיות משפיעים ולעשות הבדל משמעותי בהקלה על הסבל בטווח הקצר."

בוב הנדסאקר, מדען צוות, סווה קשין, מהנדס תוכנה ראשי בכיר, ושותפת המחקר לשעבר נורה ריד, כולם מהקבוצה של מקארול, הם מחברים ראשונים על העבודה.

שאלות פתוחות

מחלת הנטינגטון הורגת אוכלוסייה של תאים הנקראים נוירוני הקרנה סטריאטליים, הממוקמים בסטריאטום, מבנה בעומק המוח האחראי לתנועה, לתפקודים קוגניטיביים רבים ולמוטיבציה. כאשר מספר רב של תאים אלו מתים, חולים מפתחים תנועות לא רצוניות בזרועות, ברגליים ובפנים, וחולים רבים מפתחים גם בעיות קוגניטיביות. תסמינים אלו מתחילים בדרך כלל באמצע החיים ואז מתקדמים במשך 10 עד 20 שנים לבעיות קוגניטיביות חמורות יותר וקשיי תנועה או בליעה.

בשנת 1993, חוקרים גילו שהמחלה נגרמת על ידי מתיחה מורחבת של CAGs ב HTT גֵן. רוב האנשים יורשים גרסאות של הגן עם 15 עד 35 CAGs עוקבים ולעולם לא מפתחים הנטינגטון, אבל אלה שיורשים גרסה עם 40 CAGs עוקבים או יותר כמעט תמיד מפתחים את המחלה בשלב מאוחר יותר בחיים. ככל שמשך החזרות ארוך יותר, האדם נוטה להיות צעיר יותר כאשר התסמינים מופיעים לראשונה. כמו כן, הוכח כי מערכת ה-CAG חוזרת ונשנית מתרחבת עם הזמן, וכתוצאה מכך מגוון של אורכים ברקמות שונות.

אבל שאלות ביולוגיות הבסיסיות תמיד התעכבו: איך זה HTT מוטציה רעילה? מדוע חלבון HTT – המופיע כמעט בכל תא בגוף – יהרוג רק חלק מתאי המוח ולא אחרים? ומדוע חולים, שנולדים עם המוטציה ומבטאים את החלבון לאורך החיים, מפתחים תסמינים רק בגיל העמידה, לאחר עשרות שנים של בריאות תקינה לכאורה?

חזור על הרחבה

כדי לענות על השאלות הללו, צוות המחקר בנה על טכנולוגיה שפיתחה מעבדת מקארול לפני עשור שנקראת רצף RNA של טיפות בודדות (Drop-seq), המאפשרת לחוקרים לנתח ביטוי גנים באלפי תאים בודדים. בשאיפה להבין את ההשפעות הביולוגיות הישירות של אורך CAG-חזרה, התאימו החוקרים רצף RNA של תא בודד כדי לעזור להם לקבוע לא רק את ביטוי הגנים ואת זהותם של תאים בודדים, אלא גם את אורך מסלולי ה-DNA החוזרים בתוך כל תא.

"זה היה ידוע שהחזרות אלה מתרחבות בנוירונים," אמר קאשין. "אבל היכולת לקחת תא מסוים ולמדוד גם את אורך ה-CAG ו הפרופיל התעתיק – זה בסיס חשוב באמת שמאפשר ניתוח חזק באמת."

החוקרים חקרו רקמות מוח שנתרמו על ידי 53 אנשים עם הנטינגטון ו-50 ללא המחלה, שנאספו ושמרו על ידי ה-HBTRC. הם ניתחו יותר מ-500,000 תאים בודדים ומצאו שלרוב סוגי התאים מאנשים עם המחלה יש למעשה את אותה CAG חזרה שהם ירשו. אבל נוירוני הקרנה סטריאטליים – התאים הסטריאטליים העיקריים שמתים במחלה – הרחיבו מאוד את מסלולי ה-CAG החוזרים שלהם. רוב המחקרים הקודמים על רקמת מוח אנושית התמקדו באזורים חוזרים של CAG של פחות מ-100 חזרות, אך המחקר החדש הראה שלחלק מהנוירונים היו עד 800 CAGs, דבר המאשש תגלית שהתגלתה לפני 20 שנה על ידי פגי שלבורן באוניברסיטת גלזגו. .

באופן מפתיע ביותר, צוות המחקר מצא שהרחבת חזרת ה-DNA מ-40 ל-150 CAGs לא השפיעה לכאורה על בריאותם של הנוירונים. אבל נוירונים שהחזרות שלהם עלו על 150 CAGs הראו ביטוי גנים מעוות מאוד, איבדו ביטוי של גנים קריטיים ואז מתו.

הצוות של מקארול השתמש גם במודלים ממוחשבים של הנתונים הניסויים כדי להעריך את הקצב והתזמון של התרחבות חוזרת של CAG בנוירוני הקרנה סטריאטליים. הם מצאו כי מסלולי CAG חוזרים גדלים בהתחלה לאט, ומתרחבים פחות מפעם בשנה במהלך שני העשורים הראשונים לחייהם. אבל כאשר המסלול החוזר של התא מגיע לכ-80 CAGs – בדרך כלל לאחר מספר עשורים – קצב ההתפשטות שלו מואץ באופן דרמטי והוא מתרחב ל-150 CAGs רק בעוד כמה שנים. התא מת רק חודשים לאחר מכן. המשמעות היא שנוירון מבלה יותר מ-95 אחוז מחייו עם תמים HTT גֵן. יתרה מכך, מכיוון שמסלולי ה-CAG-repeat בתאים שונים חוצים את סף הרעילות הזה בזמנים שונים, התאים, כקבוצה, נעלמים לאט לאורך תקופה ארוכה, החל בערך 20 שנה לפני הופעת התסמינים ומהר יותר עם תחילת התסמינים.

"היה ידוע הרבה על מחלת הנטינגטון לפני שהתחלנו את העבודה הזו, אבל היו פערים וחוסר עקביות בהבנה הקולקטיבית שלנו", אמר הנדסאקר. "הצלחנו לחבר את המסלול המלא של הפתולוגיה כפי שהיא מתפתחת במשך עשרות שנים בנוירונים בודדים, וזה נותן לנו נקודות זמן רבות ושונות שבהן אנו יכולים להתערב טיפולית."

ניתוח רקמת המוח שתרמו מטופליו של הנטינגטון היה קריטי לעבודה. "תודתנו היא עם המשפחות שבחרו לעשות משהו שקשה מאוד לעשות", אמרה ברטה. "זה לא היה אפשרי ללא האלטרואיזם של תורמי מוח רבים שהשאירו מורשת של ידע שתחזיק מעמד ותועיל לאנשים רבים אחרים".

אפשרויות טיפוליות

הצוות של מקארול מציע כי במקום להתמקד בחלבון HTT, גישה טיפולית משלימה או פוטנציאלית טובה יותר יכולה להיות להאט או לעצור את ההתרחבות החוזרת על ה-DNA, מה שיכול לעזור לעכב או אפילו למנוע את המחלה.

מחקרים גנטיים קודמים של הנטינגטון, כולל מחקרים של ונסה וילר וריקרדו מורו פינטו בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, מרמזים על דרכים אפשריות להאט את ההתרחבות הזו. המחקרים הראו שחלבונים תאיים המעורבים בתחזוקה ובתיקון של DNA פוגעים לפעמים ביציבות של דנאים חוזרים. לדוגמה, חלבון MSH3 בדרך כלל עוזר לתא לנטר את ה-DNA שלו למוטציות פוטנציאליות, אבל לולאות ב-DNA שנוצרו על ידי CAGs מיותרים עלולות לבלבל את החלבון הזה ולהרחיב את החזרת CAG. צוות בינלאומי של גנטיקאים אנושיים מצא כי וריאציות גנטיות נפוצות בגנים המקודדים לחלבוני תיקון DNA אלה יכולים לזרז או לעכב את הופעת התסמינים בחולי הנטינגטון – ממצאים שלדברי מקארול היוו השראה ישירה להתמקדות הצוות שלו בפיתוח דרכים למדידת החזרה של CAG ביחידה. תאים. הוא מוסיף כי האטה של ​​תהליכי תחזוקה מסוימים של DNA באמצעות טיפול מולקולרי עשויה להאט את התרחבות ה-DNA החוזרת על ידי כך שתאפשר למנגנוני תיקון DNA אחרים פחות מועדים לשגיאות לפתור את הלולאות הללו.

בינתיים, החוקרים עובדים כדי להבין כיצד מסלולים חוזרים של DNA ארוכות מ-150 CAG מובילים לפגיעה נוירונלית ומוות, ומדוע החזרות מתרחבות יותר בסוגים מסוימים של נוירונים מאשר באחרים. הם גם משתמשים בשילוב דומה של רצף RNA חד-תא לצד פרופיל DNA חוזר כדי להבין את הקשר בין התרחבות חוזרת של DNA ושינויים תאיים בהפרעות גנטיות אחרות הכוללות חזרות DNA והופעה מאוחרת בחולים. יותר מ-50 הפרעות מוח אנושיות, כולל תסמונת ה-X השביר ודיסטרופיה מיוטונית, נגרמות מהתרחבות של חזרות DNA בגנים שונים.

"תידרש עבודה מדעית רבה של אנשים רבים כדי להגיע לטיפולים שמאטים את התרחבות החזרות של DNA", אמר מקארול. "אבל אנחנו מקווים שהבנת זה כתהליך מרכזי של מניעת מחלות מובילה למיקוד עמוק ולאפשרויות חדשות".

דילוג לתוכן