לִלמוֹד: אנטגוניסט לאינסולין הומיאוסטטי ממעי למוח מעכב אובדן שומן מגורה עצבית. קרדיט תמונה: Heiti Paves / Shutterstock.com
מחקר זה מדגיש מנגנון חדשני של תקשורת מעי למוח החיוני לחילוף החומרים של שומנים.
במחקר שפורסם לאחרונה ב תקשורת טבעחוקרים מזהים אנטגוניסט אנדוגני לאינסולין המווסת את איבוד השומן בתולעת העגול Caenorhabditis elegans.
כיצד מועבר מידע בין מערכת העצבים למעיים?
מערכת העצבים המרכזית (CNS) ממלאת תפקיד משמעותי בהומאוסטזיס סיסטמי של שומנים. בנוסף, הורמונים אנדוקריניים מאותתים מאיברים היקפיים להעביר מידע על מצב בצום ומוזן בכל הגוף. המעיים מעבירים מידע מצב פנימי למוח ולאיברים אחרים באמצעות הורמוני המעי.
בתולעת העגול סי elegansניצול השומנים, המאוחסנים ומחולקים בעיקר במעי, נקבע בעיקר על ידי נוירונים תחושתיים והמעגלים שלהם. בעבר, החוקרים של המחקר הנוכחי זיהו פעילויות ספציפיות על ידי נוירונים תחושתיים ותפקידם באחסון שומנים. בעוד נוירוני URX ו-BAG יכולים לזהות ולהגיב לרמות החמצן בסביבתם, נוירוני ADL ו-ADF חשים בצפיפות אוכלוסין ומזון חיידקי, בהתאמה.
חוקרים אלה זיהו גם נוירופפטיד דמוי FMRFamide 7 (FLP-7), פפטיד נוירואנדוקריני ממוח למעי המעורב בהעברת מידע חושי ממערכת העצבים למעי. הפרשת FLP-7 מתווכת הן על ידי נוירונים URX והן על ידי ADL, אשר מזוהה לאחר מכן על ידי הקולטן הנוירופפטיד 22 (NPR-22).
לפיכך, ציר FLP-7/NPR-22 מייצג מסלול משותף למוח למעי עבור מערכת העצבים החושית המעבירה מידע למעי. עם זאת, המנגנונים שבאמצעותם איברים היקפיים מעבירים מידע למערכת העצבים ב סי elegans נותרו לא ברורים, למרות ראיות המצביעות על קיומם של אותות אלה.
ממצאי המחקר
המחקר הנוכחי חוקר את המאפיינים המולקולריים העומדים בבסיס ממסר המידע המעי למוח סי elegans. בדיקת התערבות ריבונוקלאית ספציפית למעי (RNAi) של גנים המקודדים לפפטידים קטנים בוצעה כדי לזהות שינויים בהפרשת FLP-7 מנוירונים ASI (FLP-7ASI) ב סי elegansשבו פפטיד דמוי אינסולין 7 (ins-7) זוהה כלהיט החזק ביותר. למעשה, FLP-7ASI ההפרשה גדלה כמעט פי שניים בהיעדר ins-7.
החוקרים גם יצרו קווי הצלה טרנסגניים שבהם ins-7 הביטוי שוחזר ב ins-7 תאים מוטנטים אפסים בעקבות טיפול במקדמי INT1 ספציפיים. יֶתֶר עַל כֵּן, ins-7 ביטוי בתאי INT1 בלבד או שחזורו באופן רחב יותר בכל המעי הציל לחלוטין את FLP-7ASI הַפרָשָׁה.
ספציפי ל-INT1 ins-7 RNAi וביטוי יתר גם הגדילו ודיכאו את FLP-7ASI הפרשה, בהתאמה. בְּנוֹסַף, ins-7 מוטנטים null עם FLP-7 מוגברASI הפרשה הראתה מופחתת משמעותית מאגרי שומן במעיים, אשר הייתה תלויה ב flp-7 גֵן.
ביטול סלקטיבי של flp-7 בנוירונים של ASI גילה שהפנוטיפ של השומן ב ins-7 נדרשים מוטנטים flp-7 בנוירונים של ASI. הירידה במאגרי השומן ב ins-7 nulls היה תלוי גם בהשראת טריגליצרידים שומני ליפאז 1 (atgl-1) גן בנוכחות flp-7.
החוקרים גם חקרו את הקשר בין ins-7 ו daf-2הקולטן היחיד לאינסולין סי elegans. לשם כך, daf-2 מוטנטים הפחיתו FLP-7ASI הפרשה, בניגוד ins-7 מוטנטים. ספציפי לנוירון ASI daf-2 העיכוב הפך את הגלובלי daf-2 מוטציה, בעוד ASI ספציפי daf-2 הצלה החזירה את הפרשת FLP-7 לרמות מסוג פרא.
הלוקליזציה של DAF-16 בנוירוני ASI נקבעה על ידי בחינת היחס הציטופלזמי לגרעיני (C:N), שהוא סימן היכר רגיש ומדויק לתפקוד DAF-2. בבעלי חיים מאכילים היטב, DAF-16 היה קיים בציטופלזמה עם יחס C:N של 1.2; אולם, ב daf-2 מוטנטים, DAF-16 הועבר לגרעין עם יחס C:N של 0.5. ב ins-7 מוטנטים ו ins-7תולעים שהובעו יתר על המידה, היחס C:N היה דומה לזה של בעלי חיים מסוג בר.
השפעות אלו הוערכו לאחר מכן לאחר צום של שלוש שעות, אשר מדלדל כ-80% ממאגרי השומן במעיים. במצב הצום, לוקליזציה של DAF-16 לא עברה בין ציטופלזמה לגרעין בבעלי חיים מסוג פרא, וגם לא ins-7 אוֹ daf-2 מוטנטים. יחסית, בתולעים עם ins-7 ביטוי יתר, DAF-16 הועבר לגרעין עם יחס C:N של 0.8.
במצב הצום, DAF-2 ו-INS-7 התמקמו על פני השטח הנוירונים של ASI בתולעים מסוג פרא, ובכך מצביע על כך ש-INS-7 עשוי לווסת באופן דיפרנציאלי את FLP-7ASI בצום ובמדינות מאכילות.
דינמיקת הפרשת FLP-7 נקבעה לאחר מכן בהיעדר ובנוכחות של ins-7. בבעלי חיים מסוג בר חסרי מזון, הפרשת FLP-7 מוגברת לא ניכרה עד שלוש שעות.
האכלה לאחר שלוש שעות החזירה את הפרשת FLP-7 לרמות הבסיס. תקנת FLP-7 התלויה במדינה זו בוטלה ins-7 מוטנטים null, שכן הפרשת FLP-7 הייתה גבוהה באופן כרוני ובלתי תלויה במצבי מזון או בצום.
כמו כן הוערכה הדינמיקה של הפרשת INS-7 בחיות בר חסרות מזון. לשם כך, עלייה בהפרשת INS-7 נצפתה תוך שלושים דקות ממחסור במזון והוחזרה לרמות הבסיס לאחר האכלה חוזרת.
מסקנות
INS-7 מופרש מתאי INT1 אנטרואנדוקריניים מיוחדים של סי elegans ומתפקד כאנטגוניסט לקולטן DAF-2 בנוירונים ASI לעיכוב הפרשת FLP-7. FLP-7ASI שחרור מקדם אובדן שומן; לכן, הפפטיד ממעי למוח INS-7 מגביל אות זה מבלי לחוש מזון במעי.
המחקר הנוכחי חושף מנגנון של תקשורת הומאוסטטית מעי למוח, שבו חילוף החומרים של שומנים מאזן מצבים מטבוליים פנימיים ורמזים תחושתיים חיצוניים.
