מדענים זיהו 473 גנים אנושיים הפועלים כמתגי/כיבוי גנטיים, מעצבים סיכון למחלות באמצעות דפוסים ספציפיים לרקמות או אוניברסליים המווסתים על ידי שינויים ב- DNA והורמונים.
מחקר: ביטוי גנים דמוי מתג מווסת את הסיכון למחלות. קרדיט תמונה: Gopixa / Shutterstock
במאמר שפורסם לאחרונה בפורסם תקשורת טבעהחוקרים ניתחו מתילומים, טרנסקריפטומים וגנומים מ- 943 אנשים כדי לאפיין ולזהות גנים המציגים מתגים מובהקים ובוחנים את ויסותם האפיגנטי והגנטי.
הניתוחים שלהם זיהו 473 בעיקר גנים ספציפיים לרקמות הקשורים למחלות כמו הפרעות מטבוליות וחיסוניות או סרטן. השתקה אפיגנטית מסבירה את ההתנהגות הדומה למתג באופן אוניברסלי של גנים, אך דפוסים ספציפיים לרקמות מוסברים על ידי ויסות הורמונים.
רֶקַע
הרעיון של ביטוי גנים דמוי מתג מקורו במחקרי חיידקים מוקדמים, בעיקר ב Escherichia coliכאשר נוכחות או היעדר לקטוז קבעו אם נוצרו אנזימים מטבוליים מסוימים, ופועלים כמו מתג גנטי פשוט.
עם הזמן, החוקרים גילו כי ביטוי גנים בבני אדם מורכב בהרבה, כאשר גנים רבים מתנהגים כמו דימרים ומציגים מגוון ביטוי הדרגתי ולא פשוט להיות מופעלים או כבויים. מורכבות זו מושפעת מאלמנטים משפרים, שינויים אפיגנטיים ואינטראקציות עם גורמי שעתוק.
כתוצאה מכך, מחקרים על גנים דמויי מתגים בבני אדם התמקד בעיקר בהפרעות מנדליות ברורות, והשאיר את הדפוסים הרחבים יותר שלא נחקרו ברובם.
ההתקדמות האחרונה ברצף חומצה ריבונוקלאית רחבת היקף (RNA) הפכה את זה לביצוע להבחין בין גנים המציגים טווח ביטוי רציף (לא-מודאלי) לבין אלה המראים התפלגות בימודלית, מה שמצביע על התנהגות אמיתית דמוית מתג בתוך רקמה נתונה.
מחקרים קודמים קישרו בין ביטוי גנים דו-מודאלי בעיקר לסרטן, והקיעו בין מצבי ההפעלה/כיבוי של המתג עם תוצאות מחלות שונות. עם זאת, מעט מחקרים בדקו באופן שיטתי כיצד גנים דמויי מתגים מתפקדים על רקמות מרובות במצבים בריאים וחולים.
על המחקר
החוקרים במחקר זה שיערו כי ביטוי גנים דמוי מתג נפוץ ועם זאת לעתים קרובות ספציפי לרקמות, עם השלכות משמעותיות על מחלות שכיחות, וכי זיהוי גנים כאלה יכול לסייע באבחון מוקדם ולשפר את ההבנה של מנגנוני המחלה.
הם התמקדו ב 27 רקמות ו -19,121 גנים עם ביטוי גבוה מספיק. נתוני הביטוי הועברו ותוקנו עבור מתבלבלים טכניים באמצעות ניתוח רכיבים עיקריים ומודלים תוספים כלליים, כאשר דגימות קבוצות כירורגיות לא נכללו כדי למזער את ההטיה.
ביטוי גנים דו-מודאלי זוהה באמצעות בדיקת טבילה עם שני סיבובים, עם כיול מחדש אמפירי לבקרה על שיעורי גילוי שווא, וספי גודל האפקט הותאמו לרמות ביטוי נמוכות.
העשרה תפקודית לתהליכים ביולוגיים ואסוציאציות מחלות הוערכה לפני ניתוחי ביטוי משותפים בחנו כיצד גנים דמויי מתגים מתנהגים על רקמות וברקמות בודדות.
ניתוחים נוספים שנבדקו קשרים עם מתילציה של DNA, מין, גיל ומדד מסת גוף (BMI) על ידי יישום תיקונים קפדניים לבדיקות מרובות. דפוסי הביטוי הספציפיים לרקמות הופלדו באמצעות הערכת צפיפות גרעין, ואימונוהיסטוכימיה תוקפה ביטוי גנים שנבחר ברקמת הנרתיק.
ממצאי מפתח
החוקרים ניתחו למעלה מ -19,000 גנים שבאו לידי ביטוי מאוד על פני 27 רקמות אנושיות וזיהו 473 גנים המציגים ביטוי דמוי מתג, דו-מודאלי, כלומר, או כבוי לחלוטין אצל אנשים שונים.
גנים אלה מועשרים בנתיבים ביולוגיים הקשורים לתהליכי מטבוליות, חיסון ועור, כמו גם לסוגי סרטן שונים. מרבית הגנים דמויי המתג מציגים דפוסים ספציפיים לרקמות, בעוד שכ- 8.5% מראים ביטוי דו-מודאלי אוניברסאלי בכל הרקמות, בעיקר כתוצאה מגורמים גנטיים כמו נוכחות של כרומוזום Y, גרסאות מבניות או מוטציות של אובדן פונקציה.
דוגמה בולטת היא מחיקת גנים נפוצה הגורם לשני גנים (USP32P2 וכן FAM106A) לכבות אוניברסלית, אולי להשפיע על עקרות ועל חומרת מחלת הנגיף Coronavirus 2019 (Covid-19)ו בנוסף, הורמונים מתאמים ביטוי ספציפי לרקמות, עם הטיית מין קיצונית שנצפתה: 157 מתוך 158 גנים דמויי מתג ספציפיים לשד הם מוטים נקבה, ומתאם גיל עם מיתוג גנים ברחם (למשל, TP53INP2 ויסות למטה, שמשפיע פִּריוֹן).
ויסות הורמונלי ומתילציה של DNA
ויסות הורמונלי ומתילציה של DNA עוזרים עוד יותר לשלוט על גנים אלה. ראוי לציין כי גנים בתוך רקמות כמו השד, המעי הגס והנרתיק הראו ביטוי משותף גבוה, מה שמרמז על מעבר מסונכרן באמצעות "רגולטורים מאסטר" ספציפיים לרקמות כמו אסטרוגן.
בנרתיק, שבעה גנים דמויי מתג קשורים לאטרופיה של הנרתיק לאחר גיל המעבר כתוצאה ממחסור באסטרוגן. אימות ניסיוני אושר Alox12 כגן "נוסע" (הנובע מאטרופיה), ואילו KRT1 נותר "נהג" פוטנציאלי. טיפול באסטרוגן הפעיל מחדש חמישה משבעת הגנים הללו, מה שמרמז על מסלולי טיפול טיפוליים.
מסקנות
מחקר זה בדק באופן שיטתי כיצד גורמים גנטיים ואפיגנטיים מעצבים ביטוי גנים דמוי מתג ברקמות מרובות, וחשף 473 גנים כאלה. רובם מראים דפוסים ספציפיים לרקמות, המווסתים על ידי הורמונים ומתילציה של DNA, ואילו חלק קטן דמוי מתג אוניברסלי בגלל גרסאות גנטיות.
תובנות עיקריות מקשרים בין גנים אלה להפרעות הורמונליות, זיהומים וסרטן. עולה סדרי עדיפויות למחקר: שימוש ברצף לקריאה ארוכה כדי לחשוף גרסאות מבניות נסתרות (למשל, מקרים לא פתורים כמו GPX1P1) ושילוב מצבים דמויי מתג במחקרי סביבת גנים (למשל, GSTM1 מחיקה + עישון אימהי → סיכון לאסטמה).
חוזק עיקרי הוא הניתוח הרב-שכבתי המשלב גנומים, טרנסקריפטומים ומתילומים מכמעט אלף פרטים. עם זאת, מגבלה היא שבימודליות ברמת RNA עשויה שלא לתרגם ישירות להשפעות ברמת חלבון כתוצאה ממנגנונים ויסותיים המחצקים ביטוי חלבון.
המחקר מדגיש אימות ניסיוני של גנים של נהג ומחקרי קבוצות מגוונות. בסך הכל, עבודה זו מקדמת את ההבנה של ויסות הגנים ומציעה דרכים חדשות לחזות ולנהל סיכון למחלות באמצעות גישות בהתאמה אישית.
