בתגלית שיכולה להרחיב את מערך הטיפולים הנוכחיים של סרטן החיסון, מדענים בבית הספר לרפואה של הרווארד זיהו בלם מולקולרי חדש שמפריע ליכולתם של תאי T לתקוף גידולים.
המחקר, שפורסם ב -12 באוגוסט ב אימונולוגיה טבעית ותומכים בחלקם במימון פדרלי– מציע מסלול חדש לעיצוב טיפולים המסייעים ליותר מטופלים – התפתחות מבורכת בהתחשב בכך שחיסונותרפיות סרטן הנוכחיות עובדות בפחות ממחצית מהן שמקבלות אותם.
המחקר, שנעשה בעכברים ובתאים אנושיים, מראה כי חלבון הנקרא Stub1 מרסן את תאי CD8+ T הלוחמים על ידי מערכת החיסון. זה עושה זאת על ידי הפרעה לקולטני איתות חיסוני-במיוחד אחד למולקולה IL-27-שהם מכריעים ליכולתם של תאי T להעלות תגובה נמרצת נגד גידולים.
חסימת Stub1, אמרו החוקרים, עלולה להוביל לדרכים חדשות להטיל על אימונותרפיות סרטן.
"אף על פי שהחיסון החיסוני של סרטן שינו את הדרך בה אנו מטפלים בסרטן, חשוב שנמצא דרכים חדשות להרחיב את היתרונות של מצילי החיים והחיי החיים של טיפולים אלה לאנשים רבים יותר," אמר הסופר הראשי מרטין לפלור, חוקר פוסט -דוקטורט במעבדה של ארלין, החיסול, האוניברסיטה של האוניברסיטה, באוניברסיטת Blavatnik, ב- HMS. "אנו מאמינים כי מסכי העבודה וה- CRISPR שלנו באופן רחב יותר הם קריטיים לזיהוי ותעדוף יעדים טיפוליים אפשריים כדי למצוא את הטובים ביותר עבור המטופלים."
מה החוקרים מצאו
באמצעות כלי עריכת הגנים CRISPR, החוקרים סקרו כמעט 900 גנים כדי לראות אילו מהם עשויים למנוע מתאי CD8+ T לתקוף גידולים ביעילות. גן אחד בלט: Stub1. כאשר החוקרים מחקו גן זה בתאי CD8+ T, תאים אלה הפכו טובים יותר במידה ניכרת בתקיפת גידולים. לעכברים עם תאי T חסרי Stub1 היו סרטן הצמיחה איטית יותר וחיו זמן רב יותר מאלו עם תאי T שאינם משתנים.
הניסויים הראו כי Stub1 פועלת על ידי חיוג היכולת של תאי T לאתר ולהגיב לאותות ממולקולות מגבירות חיסוניות הנקראות ציטוקינים. Stub1 עושה זאת על ידי עיסוק בחלבון אחר בשם Chic2, כך מצא המחקר. כאשר Stub1-CHIC2 מקיימים אינטראקציה, הם מסירים קולטני מפתח מפני פני תאי T, מה שהופך את המגינים החיסון הללו פחות מגיבים לאותות המפעילים חיסוניים שנשלחו על ידי ציטוקינים. הממצאים מראים כי חסימת יחסי הגומלין בין Stub1-CHIC2 עשויה לחזק את התגובות הטבעיות של הגוף כנגד סרטן וליידע את תכנון הטיפולים החדשים.
כיצד הממצאים יכולים ליידע את טיפולי הסרטן מהדור הבא
למרות שהעבודה נעשתה בעיקר בעכברים, החוקרים אומרים שיש סימנים מספרים כי אותו תהליך עשוי להיות משחק בבני אדם. מערך ניסויים נפרד הראה כי הסרת Stub1 או Chic2 בתאי T אנושיים הובילה לעלייה ברמות של קולטני ציטוקין, התואמת את התצפיות שלהם בעכברים. ובמיוחד, מחקר שנערך לאחרונה מצא כי IL-27 קשור לתגובות משופרות של תאי T רוצחים ותגובות אימונותרפיה בקרב חולים אנושיים. זה מוביל את החוקרים להאמין כי עיכוב Stub1 עשוי להגביר את איתות IL-27 ולהעצים את חסינות הגידול בבני אדם. הגילוי יכול להוביל לתרופה – שדרה שצוות המחקר רודף כרגע – אך זה יכול גם לאפשר גישות מבוססות תאים. לדוגמה, תאי T הנדסיים ללא Stub1 עשויים להיות אסטרטגיה מבטיחה, במיוחד בהתחשב בכך ש- Stub1 מתבטא באופן נרחב והסרת אותה באופן סלקטיבי מתאי T תשפר את תפקודם תוך צמצום הסיכון לרעלות פוטנציאלית העלולה לנבוע מעכבה מערכתית.
בנוסף, הממצאים יכולים לעזור למלא שני פערים חשובים באימונותרפיה של סרטן. ראשית, מדענים אינם יודעים את כל האותות המכריעים המעניקים לתא T את הקדימה להעלות תגובה אנטי-גידולית חזקה. תוצאות המחקר החדש מראות כי Stub1 מעכב את איתות הציטוקין במהלך תגובות תאי T מוקדמות ומדגיש את הציטוקין IL-27 כאות חשוב בהתחלה של תאי T.
שנית, אמרו החוקרים, חסימת Stub1 היא גישה טיפולית מפתה מכיוון שהיא פועלת על שתי חזיתות: שיפור תגובות האנטי-גידול של תאי T, תוך הפיכת גידולים לפגיעים יותר להרוג על ידי תאי T.
אנו צופים כי עיכוב Stub1 יכול להיות יעיל כמו מונותרפיה או עם טיפולי סרטן קיימים. בהתחשב בכך ש- Stub1 משפיע על תחילת תאי T מוקדמת, זה עשוי להיות טיפול משולב יעיל עם טיפולים אחרים העובדים בהמשך בתגובת תאי ה- T. "
מרטין לפלור, סופר מוביל
החוקרים מדגישים כי יש צורך במחקרים נוספים בכדי להבין באופן מלא את ההבטחה, האפקטיביות והבטיחות של עיכוב Stub1 בבני אדם. אולם הממצאים מספקים תובנות חדשות יקרות ערך כיצד מערכת החיסון נלחמת בסרטן וכיצד מדענים עשויים לעזור לו לעשות זאת בצורה יעילה יותר.
