מחקר פורץ דרך חושף את תפקידם של מירנאים בהנעת סרטן תוך שהוא מציע כלי אבחון וטיפולים חדשניים, כולל פתרונות לעמידות לכימותרפיה.
לִלמוֹד: יחסי גומלין של מירנה: מנגנונים והתערבויות טיפוליות בסרטן. קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
סקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת MedComm Oncology מתאר כיצד microRNAs (miRNAs) מקיימים אינטראקציה כדי לגרום לסרטן ותפקידם הפוטנציאלי באבחון ובטיפול במחלה זו.
מה הם miRNAs?
ה-miRNA הראשון התגלה בשנת 1993 ב Caenorhabditis elegansמודל חיה נפוץ, ומאז זוהה בצמחים ובבעלי חיים כאחד.
לאחר הסינתזה שלהם בתור miRNAs ראשוניים, miRNAs עוברים עיבוד כדי להפוך ל-miRNA פונקציונלי בוגר. מירנאים פונקציונליים נמצאים גם ב-Intron ו-Exon noncoding RNAs (ncRNAs) וגם באינטרונים של Pre-RNAs.
הפעילות העיקרית של miRNAs היא למנוע תרגום RNA שליח (mRNA) על ידי פירוק mRNA או קישור לאזור 3' הבלתי מתורגם (3' UTR) של מולקולת RNA מטרה כדי לדכא את הביטוי של גנים מקודדי חלבון. למעשה, miRNAs פוסט-תעתיק מווסתים למעלה מ-60% מהגנים האנושיים המקודדים לחלבונים ומווסתים את כל ההיבטים של מחזור התא מצמיחה ועד התמיינות ואפופטוזיס.
תפקידם של מירנאים בהתפתחות סרטן
חוסר ויסות של miRNAs יכול להוביל לסרטן, שכן מולקולות אלו מווסתות גנים ספציפיים המעורבים בשגשוג תאים, אפופטוזיס, הגירה ופלישה.
מירנאים רבים עוזבים את התא דרך אקסוזומים, נשאים כמו חלבוני ארגונאוט (AGOs), ועוד מספר דרכים להגיע לתאי מטרה ולמנוע דיכוי mRNA. יתר על כן, מירנאים מקיימים אינטראקציה זה עם זה, מקלים על תקשורת בין-תאית ופועלים על תאי חיסון. אינטראקציות אלו מעורבות באופן פעיל ביצירת המיקרו-סביבה הגידולית המקדמת את התפתחות הגידול, כמו גם התחמקות חיסונית, פלישה וגרורות.
אינטראקציות בין miRNA נחקרות כעת באמצעות רצף RNA בתפוקה גבוהה (RNA-Seq), כגון PANDORA-seq ו-Nanopore MinION RNA-Seq. טכנולוגיות הדמיה, כולל הדמיה של מולקולה אחת ומיקרוסקופ קריו-אלקטרון, יכולות גם לספק תובנות חשובות לגבי האינטראקציות הדינמיות בין מירנאים.
התקדמות בטכניקות זיהוי מירנה
היתרונות הבולטים של miRNA כסמנים ביולוגיים כוללים את יציבותם, נוכחותם בנוזלי גוף, המאפשרת ביופסיה נוזלית וסגוליות. בדיקת תגובת שרשרת הפולימראז הכמותית בשעתוק הפוכה (qRT-PCR) משמשת בעיקר לאיתור מירנה אקזומלית; עם זאת, RNA-Seq, microfluidics ורצף הדור הבא (NGS) יכולים לשמש גם למטרות אבחון של miRNA.
ביואינפורמטיקה מזהה miRNAs שניתן למטרה ממחקרי ביטוי גנים בקנה מידה גדול. טכנולוגיות עריכת גנים כמו CRISPR/Cas9 יכולות לשמש גם כדי לאמת ולאפשר אלמנטים מגיבים ל-miRNA (MRE) ולשפר את הספציפיות של זיהוי ה-miRNA לבדיקת נקודת טיפול (POCT).
טכניקות הגברה אחרות, בנוסף ל-qRT-PCR, יכולות להגביר את רגישות הזיהוי בטמפרטורה קבועה. גילוי miRNA מבוסס ננו-חלקיקים הוא תחום מבטיח נוסף.
ניתן לשלב ביואינפורמטיקה עם טכניקות חישוביות כדי לחזות כיצד מירנאים מסוימים יתפקדו. שילוב של נתונים חישוביים אלה עם מידע ניסיוני יכול לשפר את דיוק הניבוי של אינטראקציות מירנה תוך חשיפת קשרים לא ידועים בין מולקולות רגולטוריות למטרה.
miRNAs ככלי טיפולי בטיפול בסרטן
נכון לעכשיו, חוקרים חוקרים את היעילות של ננו-חלקיקי מירנה ותאי T של קולטן אנטיגן כימרי (CAR) ככלי מירנה לטיפול ממוקד. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע כיצד ומדוע miRNA משתנים במצבים שונים.
בנוסף, miRNAs מעורבים בתגובות אימונותרפיה, מכיוון שהם פועלים ישירות על תאי סרטן, מווסתים מולקולות של נקודת ביקורת חיסונית, משפרים את התגובה לגורמים אימונותרפיים אחרים ומייעלים את התגובות האימונולוגיות על ידי השפעותיהם על תאי מערכת החיסון והקולטנים.
נוכחותם של miRNAs במיקרו-סביבת הגידול מצביעה על הפוטנציאל שלהם לאימונותרפיה סינרגטית, שכן הם עשויים לשפר את היעילות של טיפולים אלו תוך מניעת דחייה אימונולוגית. עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי לקדם יישומים אלה לשימוש קליני.
מערכות אספקה חדשות יותר כמו ננוטכנולוגיה מציעות יישומים חדשים, כולל כלים אבחוניים וטיפוליים כמו חיישנים ביולוגיים ותרופות ננו-חלקיקים מסוג miRNA. ננוטכנולוגיה משפרת את הזמינות הביולוגית של התרופות, הספציפיות והיעילות של miRNAs.
נכון לעכשיו, מספר תרופות של miRNA נחקרות בניסויים פרה-קליניים ובניסויים קליניים מוקדמים, כולל חיקויים ומעכבים.
התגברות על עמידות לכימותרפיה עם miRNAs
עמידות לתרופות נרכשת יכולה להתעורר באוכלוסיות גידולים רגישות בעבר, מה שמוביל בסופו של דבר לכישלון של כימותרפיה והישנות הגידול. לעמידות לכימותרפיה יש השפעה שלילית משמעותית הן על הפרוגנוזה והן על הישרדותם של חולי סרטן, שכן היא מהווה למעלה מ-90% מהתמותה של חולי סרטן.
עמידות לכימותרפיה בתוך תאים סרטניים יוחסה לתהליכים גנטיים, אפיגנטיים, טרנסקריפטומיים ופרוטאומיים שונים. לדוגמה, miRNAs חריגים יכולים להחמיר את התקדמות הסרטן על ידי התערבות במתילציה אפיגנטית, חוסר ויסות של גורמי שעתוק ושינוי בביוגנזה של miRNA.
לעומת זאת, ניתן להשתמש ב-miRNAs כדי לחזות ולהתגבר על עמידות לתרופות לכימותרפיה של סרטן. לדוגמה, הביטוי של miR-21 נמצא בקורלציה הן לפולשנות של סרטן השד והן לעמידותו לכימותרפיה.
מסקנות
הבנה מעמיקה יותר של מנגנוני miRNA בסרטן חיונית לפיתוח כלי אבחון ואסטרטגיות טיפוליות חדשות.."
דרוש מחקר נוסף כדי להרחיב את היישומים של miRNAs באבחון וטיפול בסרטן. זה כרוך ככל הנראה בשיפור הרגישות והספציפיות של הזיהוי ואת היציבות והספציפיות של מיקוד טיפולי. התקדמות אלו יתמכו בהסתגלות הבלתי נמנעת של miRNAs באסטרטגיות רפואה מדויקות לסרטן.
