אחד האתגרים הגדולים ביותר באימונותרפיה בסרטן אולי אינו שתאי החיסון חלשים מדי, אלא שגידולים מסוימים נותנים להם מעט מדי כדי לראותם. מחקר חדש של מדעני מכון הסרטן Dana-Farber חושף כיצד סרטן הנושא מוטציות בחלבון מדכא הגידול p53 יכול להסתיר את המוטציות הללו מתאי T ומציע אסטרטגיה טיפולית כאמצעי נגד: שנה את מה שהסרטן מציג על פניו כך שמערכת החיסון תוכל לזהות את הגידול.
לפי המחקר, הרעיון רלוונטי במיוחד למה שמכונה גידולים "קרים", המכילים מעט תאי T אפקטיביים הנלחמים בגידול או מוציאים ומדכאים אותם באופן אקטיבי. סרטן הלבלב, סרטן הערמונית, סרטן השחלות, סרטן שד רבים וגליובלסטומה הם בין סוגי הגידול העיקריים המתוארים בדרך כלל כקרים מבחינה אימונולוגית. לא כל גידול בקטגוריות הללו קר, אבל כקבוצות, בדרך כלל היה הרבה יותר קשה לטפל בהם באמצעות תרופות למחסום חיסוני מאשר גידולים דלקתיים מאוד, כמו מלנומות רבות.
העיתון פורסם ב חֲסִינוּת.
העבודה החדשה מזהה סיבה מרכזית לכך שגידול יכול להישאר שקט מבחינה אימונולוגית: הסרטן עלול לא להציג מטרות מולקולריות שימושיות מלכתחילה. תאי T אינם קוראים את ה-DNA של הגידול ישירות. במקום זאת, הם בודקים שברי חלבון זעירים, מה שנקרא פפטידים, המוחזקים על פני התא על ידי מולקולות HLA. האוסף המלא של הפרגמנטים המוצגים הללו נקרא אימונופפטידום בצורה יעילה, "תצוגת החלון" המולקולרית של התא. אם שבר ספציפי לסרטן לעולם לא מגיע לחלון הזה, או נעלם מהר מדי, אפילו לתא T בעל יכולת גבוהה לא יהיה שום דבר עמיד לתקוף.
בעיה זו חשובה במיוחד עבור p53. מוטציות ב TP53הגן המקודד ל-p53, מופיע בערך במחצית מכל סוגי הסרטן בבני אדם. כי רבים TP53 מוטציות מתעוררות מוקדם בהתפתחות הגידול, הן יכולות לעבור בירושה כמעט לכל תא סרטני כשהגידול גדל. מוטציות "טרונקליות" כאלה נתפסו, אם כן, כמטרות אימונותרפיה אטרקטיביות בצורה יוצאת דופן. באופן עקרוני, פגיעה באחד עלולה לפגוע בכל הגידול, ולא רק בענף אחד שלו.
המחקר מראה מדוע ההבטחה הזו לרוב לא מתממשת. באמצעות פלטפורמת ספקטרומטריית מסה רגישה במיוחד המודדת פיזית פפטידים המוצגים בפועל על תאי גידול, החוקרים מצאו ש-p53 גלוי לתאי T הרבה פחות ממה שרצף DNA או חיזוי מחשב בלבד מרמזים. מתוך 175 מועמדי פפטיד מסוג p53 חזויים שנבחנו על פני מולקולות HLA רלוונטיות, למשל, רק חמישה זוהו בצורה חזקה. מוטציות רבות שגורמות לסרטן מסוג "נקודה חמה" ב-p53 התרחשו באזורים שעובדו בצורה גרועה, ולכן לא הצליחו ליצור מטרות שטח ניתנות לזיהוי.
לאחר מכן מצאו החוקרים מספר נתיבי מילוט נוספים. חלק מגידולי חולים הנושאים יעדי p53 בעלי פוטנציאל עוצמתי חסרו את מולקולת HLA הדרושה כדי להציג אותם. במקרה של המוטציה p53 I195F, פעילות גבוהה בתאי סרטן של אנזים שנקרא ERAP1 פעלה כמו מכונת חיתוך מולקולרית נלהבת מדי, והרסה שבר p53 בעל אימונוגני חזק אחרת לפני שניתן היה להראות אותו הלאה לתאי T כאסטרטגיה נגדית. מחיקת ERAP1, או חסימתו באמצעות מעכב, החזירה את ההכרה של אותם תאים סרטניים על ידי תאי T ספציפיים ל-p53 בניסויי מעבדה.
חולשה שונה התגלתה למוטציית p53 R175H הנפוצה, שכבר נרשמים בטיפולים מהונדסים בתאי T במרפאה. החוקרים זיהו קולטנים רגישים ביותר לתאי T המסוגלים להגיב לכמויות דלות ביותר של מטרה זו. אבל מקטע ה-p53 המוטנטי קשר את מולקולת ה-HLA שלו בצורה כל כך חלשה שהקומפלקס היה לא יציב וקצר מועד. הקולטן החיסוני היה מסוגל; המטרה עצמה הייתה גרועה. הפעלת תאי T והרג תאי סרטן היו, לפיכך, חלשים הרבה יותר מאשר מול יעד p53 יציב יותר.
"אימונותרפיה לא יכולה לתקוף את מה שהמערכת החיסונית לא יכולה לראות", אמר אליס ל. ריינהרץ, ד"ר, ראש המעבדה לאימונותרפיה בדנה-פרבר ופרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד, מחבר מנחה שותף של המחקר לצד דיוויד א. ברבי, MD, מנהל המרכז לואו לרפואה אונקולוגית בבית הספר לרפואה חזה בהרווארד ופרופסור לרפואה רפואית בהרווארד בהרווארד.
הסופר הראשון Koji Haratani, MD, PhD, עמית פוסט-דוקטורט, היה התורם העיקרי לעבודה זו, יחד עם המדענים ברוס ריינהולד, PhD, וג'ונתן S. Duke-Cohan, PhD, כולם מ-Dana-Farber.
גידול עשוי לשאת מוטציה אידיאלית בכל תא סרטני, אבל אם המוטציה הזו לא מעובדת למטרה יציבה על פני השטח, ייתכן שיצירת תא T חזק יותר לא יספיק".
דיוויד א. ברבי, MD, מנהל, מרכז לואו לאונקולוגיה חזה, דנה-פרבר
מחיזוק תאי T ועד לשינוי הגידול
רוב הטיפולים האימונותרפיים בסרטן מתמקדים בצד החיסוני של הקרב. מעכבי מחסום משחררים בלמים מולקולריים על תאי T; טיפולי TCR-T ו-CAR-T מהונדסים מספקים מספר רב של תאי חיסון פעילים במיוחד. המחקר החדש מציע כי עבור גידולים מוצקים, הצד השני של המשוואה עשוי להיות חשוב באותה מידה: ראשית, לגרום לסרטן להציג מטרות טובות יותר.
המחברים מכנים גישה זו "שינוי אימונופפטידום". במקום להסתמך רק על הפפטידים שגידול בוחר להציג באופן טבעי, תרופות יכולות לשנות בכוונה את תצוגת חלון האנטיגן כך שתאי סרטן חושפים מטרות פפטידים חדשות. המחקר מצביע על מספר מסלולים אפשריים, כולל מעכבי ERAP1, מולקולות קטנות שנקשרות ומשנות אילו פפטידים יכולים להתאים למולקולות HLA, ותרופות שמשנות את שחבור ה-RNA. אם יימסרו באופן סלקטיבי לגידולים, חומרים כאלה עלולים ליצור קבוצה רחבה יותר של מטרות חדשות שמערכת החיסון לא למדה להתעלם מהן מופעלות על ידי תרופות מעצבות.
המטרה תהיה להפוך גידול שאינו בולט מבחינה אימונולוגית לגידול שמושך ומפעיל אוכלוסיות ציטוטוקסיות רבות ושונות של תאי T המזהות אינספור פפטידים בחלון. במונחים מעשיים, מתג זה המושרה על ידי תרופות יעזור להפוך גידול "קר" ל"חם". מושג זה עשוי להיות רלוונטי לסוגי סרטן קשים כגון לבלב, ערמונית, שחלות וגידולי מוח, כמו גם צורות קרות מבחינה אימונולוגית של סרטן השד וגידולים ממאירים מוצקים אחרים. האסטרטגיה רחבה יותר מ-p53: p53 מספק מקרה מבחן חשוב במיוחד מכיוון TP53 נמצא בכל כך הרבה סוגי סרטן אנושיים, אבל העיקרון הבסיסי הוא לשכתב את תצוגת האנטיגן של כל גידול על פני השטח, ללא קשר למוטציה שיצרה את הסרטן.
תצוגת אנטיגן רחבה יותר אמורה גם להקשות על הבריחה החיסונית. טיפולים המכוונים נגד מטרה בודדת עלולים להיכשל אם תאי סרטן מפסיקים להציג מטרה זו. מהבחינה הזו, סוגי הסרטן פיתחו אסטרטגיה לשנות את האימונופפטידום שלהם על ידי עריכת הפפטידים הקשורים ל-HLA שהופכים אותם לפגיעים להתקפת תאי T. לעומת זאת, העברת האימונופפטידום באמצעות תרופות עשויה לחשוף מספר מטרות חדשות בו-זמנית ולגייס תגובה פוליקונלית של תאי T. לכן, זה עשוי להיות משולב עם מעכבי מחסום, חיסונים טיפוליים או טיפולים מהונדסים בתאי T, במקום להחליף אותם.
הממצאים נושאים גם מסר מיידי לפיתוח תרופות ניאו-אנטיגן: אין להניח שמוטציה החזויה מרצף גידולים באופן אוטומטי כמטרה חיסונית שימושית. הפפטיד הרלוונטי חייב להיות מעובד, מוצג על ידי מולקולות HLA של המטופל, להישאר יציב מספיק על פני התא ולהיות מזוהה על ידי קולטן תאי T המסוגל להגיב בצפיפות המטרה הנמוכה מאוד האופיינית לתאי סרטן.
"השאלה המקובלת הייתה: כיצד אנו הופכים את התקפת מערכת החיסון לקשה יותר?" אמר ריינהרץ. "התוצאות שלנו מצביעות על שאלה משלימה: איך גורמים לגידול לחשוף יותר? אם נוכל לשנות מבחינה תרופתית את הפפטידים שסרטן מציג, אולי נוכל ליצור את המטרות שתאי T אנדוגניים, טיפולי מחסום ותאי T מהונדסים צריכים לעבוד".
מה המחקר עושה ומה לא מראה
המחקר לא מראה שתרופה כבר הסבה גידולים אנושיים קרים לגידולים חמים בחולים. במקום זאת, הוא קובע מנגנונים שבאמצעותם גידולים יכולים לדכא מטרות חיסוניות רצויות ביותר ומראה בניסוי שניתן להפוך את אחד המנגנונים הללו, הרס פפטידים תלוי ERAP1. העבודה, לפיכך, מספקת בסיס מכניסטי ומערכת של גישות הניתנות לבדיקה לטיפולים עתידיים שמטרתם לעצב מחדש את תצוגת אנטיגן הגידול.
המחקר משלב אימונופפטידומיקה רגישות במיוחד, גנומיקה של גידול אנושי, קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן, תאי T אנושיים מהונדסים, מדידות קולטן של תאי T חד מולקולות ומבחנים פונקציונליים של הרג תאי גידול.
בנוסף לדנה-פרבר ובית הספר לרפואה של הרווארד, תרמו למחקר חוקרים מאוניברסיטת ונדרבילט, המעבדה הלאומית של ארגון, בית החולים לילדים בבוסטון ומוסדות משתפים פעולה.
