מדוע כמה ילדים הרוסים מדלקת פוסט-קווידית מסתורית? מדענים חושפים כיצד נגיף 'שקט' מתעורר – ונתיב מבטיח לעצור אותו.
מחקר: TGFβ מקשר בין EBV לתסמונת דלקתית רב -מערכתית אצל ילדים. קרדיט תמונה: קטריה קון / Shutterstock
מחקר חדש שפורסם בכתב העת טֶבַע חושף מנגנון פוטנציאלי הקשור להתפתחות של תסמונת דלקתית רב-מערכתית אצל ילדים (MIS-C), שהוא מצב נדיר אך חמור של הלם היפר-דלקתי המופעל על ידי זיהום תסמונת נשימה חריפה חריפה Coronavirus 2 (SARS-COV-2).
המחקר עולה כי דיכוי חיסוני הנגרם על ידי TGFβ מוביל להפעלה מחדש של נגיף אפשטיין-באר (EBV), אשר בתורו תורם למצב ההיפר-דלקתי שנראה ב- MIS-C.
רֶקַע
תסמונת דלקתית רב-מערכתית אצל ילדים (MIS-C), מצב של דלקת קיצונית, משפיעה בדרך כלל על ילדים בארבעה עד שמונה שבועות לאחר זיהום SARS-COV-2 חריף. המחלה יכולה להיות מסכנת חיים אם היא לא מטופלת.
SARS-COV-2 גורם בדרך כלל לזיהום אסימפטומטי או סימפטומטי קל בקרב ילדים. עם זאת, במקרים נדירים מסוימים, מערכת החיסון של ילדים שנפגעו יכולה להיות מופעלת יתר, מה שמוביל לאי ספיקת לב, פריחות עור, חום גבוה ובסופו של דבר כישלון רב-איבר.
עדויות קיימות מצביעות על כך ש- MIS-C קשור להרחבה והפעלה של תת קבוצה ייחודית של תאי T המכונה תאי TCRVβ21.3+ T, שעלולים להיקשר לאזור דמוי סופרנטיגן בתוך חלבון ה- SARS-COV-2. עם זאת, מחקרים עדכניים יותר, כולל עדויות טרום-קורונווארוס 2019 (COVID-19) ראיות מגיפה, מצביעים על כך שחלבון ה- SPIKE אינו נדרש להרחבת תאי TCRVβ21.3+ T ב- MIS-C וכי מעורבים מפעילים אלטרנטיביים, כמו, כגון הפעלה נגיפית סמויה. בפרט, מחקר זה מזהה הפעלה מחדש של EBV, המופעלת על ידי דיכוי חיסוני, כגורם מפתח המניע את התרחבות תאי TCRVβ21.3+ T. למרות מחקר מקיף, הגורם המדויק ל- MIS-C נותר ברובו לא ידוע.
חוקרים ב- Charité-Universitätsmedizin Berlin ומכון לייבניז המרכז לחקר ראומטיזם גרמני (DRFZ) ערכו מחקר כדי להבין באופן סופי יותר את הפתוגנזה של MIS-C.
מחקר רב-מרכזי זה כלל שישה מרכזים בארבע יבשות, כולל 145 חולים עם MIS-C ו- 221 בקרות ילדים, אשר גם הם סבלו מזיהום SARS-COV-2 אך לא פיתחו את MIS-C.
ממצאי לימוד
המחקר דיווח כי השילוב של דיכוי חיסוני מונע TGFβ והפעלה מחודשת לאחר מכן של זיהום קיצוני, רדום, בנגיף אפשטיין-באר (EBV) אחראי להניע את התגובות הדלקתיות הקיצוניות המופיעות בחולי MIS-C.
זיהום EBV שכיח מאוד, המשפיע על כ- 90% מהאנשים בשלב מסוים בחייהם. הנגיף גורם לחום הבלוטה המציג תסמינים דמויי שפעת. זה יכול להישאר רדום בגוף במשך שנים מבלי לגרום לזיהום.
טילמן קליניץ ', חוקר המובילה של המחקר וראש קבוצת עבודה של קשר ב- DRFZ, אמר כי "גם לאחר שהתגבר על זיהום חריף, הנגיף עדיין לא מבוטל מהגוף. נגיף האפשטיין-באר קן בקן התאים השונים, ובכך מתחמם במערכת החיסון. המערכת נחלשת. "
החוקרים זיהו EBV בדגימות הדם הנגזרות מילדים עם MIS-C. הם מצאו גם נוגדנים וכמויות גדולות של תאי T זיכרון תגובתי EBV אצל ילדים שנפגעו, מה שמצביע על הפעלה מחודשת של מערכות החיסון שלהם כדי להילחם נגד הנגיף.
באופן ספציפי, הם בדקו רפרטוארים של קולטן תאי T של ילדים עם MIS-C ונצפו התרחבות של תאי T המבטאים TCRVβ21.3, הדומים מקרוב לשיבוטים של תאי T-Reactive EBV שאחראים בדרך כלל לביטול תאי B הנגועים ב- EBV. ממצא זה מאתגר השערות קודמות שהציעו כי חלבון ספייק SARS-Cov-2 עשוי לשמש כסופרנטיגן המניע את התרחבות תאי T זה.
ד"ר מיר-פרזין משרגי, סגן מנהל מדעי ב- DRFZ וחוקר המועלה המשותף של המחקר, הסביר, "גילינו גם כי בעוד שתאי החיסון נלחמים בנגיף אפשטיין-באר, הם נלחמים עם כלי נשק בוטים, כביכול.
החוקרים מצאו כי בתגובה לזיהום SARS-COV-2, מיוצר כמות גדולה של טרנספורמציה של גורם גדילה בטא (TGFβ) בגופי ילדים. TGFβ היא מולקולה אנטי דלקתית המעכבת את פעילותם של תאי חיסון, במיוחד תאי T ציטוטוקסיים שבדרך כלל ישלמו על EBV, מה שמוביל לתגובות חיסוניות מדוכאות כנגד EBV. TGFβ משפיע גם על מונוציטים ותאי B, ומפחית את יכולתם להציג אנטיגנים ולהפעיל חלקים אחרים במערכת החיסון. תצפיות אלה מסבירות מדוע מערכת החיסון של ילדים עם MIS-C לא מצליחה להילחם נגד הנגיף למרות הפעלה מחדש.
בנוסף לדיכוי תפקוד תאי T, TGFβ גם מווסת את מצגת האנטיגן במונוציטים, ותורמת עוד יותר לתפקוד לקוי של חיסון ודלקת ב- MIS-C.
"אצל חלק מהילדים, זיהום הנגיף הקורונאבי מפעיל מערכת שמגלישה: חומר המסנג'ר TGFβ מונע מתאי החיסון לשמור על נגיף אפשטיין-באר בבדיקה, ומאפשר לו להתרבות שוב. הגוף מייצר אז יותר תאים חיסוניים כדי להילחם בנגיף, אך נותרו לא תפקוד. משרגי.
גילוי אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית ל- MIS-C
תרופות אנטי דלקתיות, כולל תכשירים אימונוגלובולינים או תכשירים קורטיזון, משמשים בעיקר לעיכוב תגובות היפר-דלקתיות בחולים עם MIS-C. תרופות אלה יכולות לרפא ביעילות את מרבית החולים עם MIS-C.
החוקרים כאן מצאו כי ניתן להפוך את ההפעלה מחדש הנגרמת על ידי TGFβ של EBV בחולים עם MIS-C על ידי חסימת TGFβ. בניסויים במעבדה, השימוש במעכבי TGFβ החזיר את תפקוד תאי T והפחית את ההפעלה מחדש של EBV. הם מאמינים כי מעכבי TGFβ יכולים לטפל ב- MIS-C, כמו גם לתוצאות חמורות ארוכות טווח של זיהום SARS-COV-2.
עם זאת, הם מזהירים כי יש צורך במחקרים קליניים נוספים כדי לקבוע את הבטיחות והיעילות של מעכבי TGFβ אצל ילדים עם MIS-C.
ד"ר מיר-פרזין משרגי הצהיר, "אולי יש כאן מקבילות לתהליכים ב- MIS-C, ובמקרה זה מעכבי TGFβ יהיו מועמדים פוטנציאליים לטיפול כנגד קוביד ארוך. אנו גם יודעים כי רמות TGFβ גבוהות בקרב מבוגרים קשורים לקורס Covid-19 חמורים.
המחקר חשף גם כי ילדים עם MIS-C סבלו משיעור גבוה משמעותית של סרופוזיטיביות EBV (סביב 80%) בהשוואה לביקורות בריאות בהתאמה לגיל (כ- 50%), מה שמרמז כי זיהום קודם ב- EBV הוא גורם סיכון עיקרי לפיתוח MIS-C בעקבות זיהום SARS-COV-2.
בהתחשב בממצאי המחקר, החוקרים מדגישים את הצורך במחקר עתידי כדי לקבוע את היעילות הטיפולית של מעכבי TGFβ במחלות הקשורות ל- SARS-COV-2.
