מדענים חושפים כיצד ההזדקנות חווטת מחדש את הנוף המולקולרי של המוח

מחקר חדש חושף את הסודות הסלולריים של ההזדקנות, כאשר נתונים חד-תאיים חדישים ממפים כיצד נוירונים, תאי גליה ומערכות חיסון מעצבים מחדש את המוח המזדקן.

מחקר: סימנים תעתיקים ספציפיים לסוג תאים של הזדקנות בריאה בעכברים. קרדיט תמונה: Monkey Business Images / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעמדענים ממכון אלן למדעי המוח בארצות הברית חקרו כיצד סוגי תאים שונים במוח העכבר משתנים ברמה הגנטית עם הגיל. על ידי ניתוח של למעלה מ-1.2 מיליון תעתיקים של תא בודד מעכברים צעירים וזקנים, החוקרים זיהו שינויים מרכזיים בביטוי הגנים הקשורים להזדקנות. שינויים אלו מדגישים מנגנונים מולקולריים ספציפיים, כגון הפעלה חיסונית וירידה בשלמות המבנית, על פני סוגי תאים שונים. ממצאים אלה יכולים לעזור לחשוף אזורים ותאים במוח המושפעים ביותר מההזדקנות.

רֶקַע

הזדקנות היא תהליך טבעי המסומן על ידי שינויים תאיים ומולקולריים המשפיעים על התפקוד הכללי. במוח, ההזדקנות מתבטאת בשינוי בפעילות התא, דלקת ונוירוגנזה מופחתת, בין השאר. מחקרים קודמים זיהו סמני הזדקנות כלליים על פני רקמות וכמה שינויים ספציפיים למוח. עם זאת, בהתחשב במורכבות המוח וסוגי התאים והתפקודים הרבים שלו, עדיין לא ברור כיצד סוגי תאים ספציפיים תורמים להזדקנות. עדויות מתפתחות הראו כי אזורים מסוימים, כגון החדר השלישי של ההיפותלמוס, משמשים כמוקדים לשינויים הקשורים להזדקנות. ההתקדמות האחרונה ב- transcriptomics של תא בודד סיפקה תובנות חסרות תקדים לגבי המגוון הסלולרי ואפשרה לחוקרים לזהות שינויים ברזולוציה גבוהה.

בעוד שמחקרים אלו חשפו שינויים הקשורים לגיל בנוירונים ובתאי גליה, מיפוי מקיף על פני כל המוח חסר. מיפוי זה חשף כעת דפוסי הזדקנות מובחנים, ספציפיים לסוג תא, כולל הפעלה חיסונית והידרדרות נוירונים. יתרה מזאת, שינויים ספציפיים באוכלוסיות תאים קטנות יותר, שהתעלמו מהן, ותרומתם לבריאות המוח ולהזדקנות נותרו בלתי נחקרו. הבנת הדינמיקה הזו חיונית לחשיפת המנגנונים המניעים ירידה קוגניטיבית ותפקודית הקשורה לגיל ואת הקשרים הפוטנציאליים שלהם למחלות ניווניות.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי השתמש ברצף חומצה ריבו-נוקלאית חד-תאית (scRNA-seq) כדי לבחון את המוח של עכברים צעירים (בני חודשיים) ובני עכברים מבוגרים (בני 18 חודשים). החוקרים התמקדו ב-16 אזורי מוח מרכזיים, שהקיפו את המוח הקדמי, המוח התיכון והמוח האחורי. אזורים אלה נבחרו בשל מעורבותם בהזדקנות ובהפרעות הקשורות לגיל. באמצעות פלטפורמת 10x Genomics, החוקרים יצרו מערך נתונים של כ-1.2 מיליון תעתיקים של תא בודד באיכות גבוהה מתאי עצב ותאים שאינם נוירונים. יש לציין שזה מייצג את אחד ממערכי הנתונים המקיפים ביותר של תא בודד למחקר הזדקנות עד כה. אסטרטגיות מיון נוספות של תאים הבטיחו דגימה מקיפה בין סוגי תאים, והמחקר כלל מיון תאים מופעל על ידי פלואורסצנציה (FACS) לדגימה חסרת פניות של נוירונים ותאים אחרים.

השתמשו ב-Allen Brain Cell Atlas, משאב פתוח שפותח על ידי מכון אלן המאפשר לחוקרים לחקור מערכי נתונים רבים של המוח כולו, כדי להוסיף הערות לנתונים. הממצאים זיהו 847 צבירי תאים המייצגים 172 תת-מחלקות על פני 25 מחלקות תאים. יתר על כן, שינויים בביטוי הגנים עוצבו באמצעות שיטות חישוביות כדי לזהות גנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית הקשורה להזדקנות. תעתיק מרחבי הופעל גם כדי להשיג אימות נוסף ולהמחיש ביטוי גנים באזורי מוח מעניינים.

ניתוחים רבים אחרים שימשו לסווג גנים המובעים בצורה דיפרנציאלית לפי מחלקת תאים ותת-מעמד תוך הבחנה בשינויים הקשורים לגיל בנוירונים, תאי גליה וסוגי תאים אחרים. זה כלל זיהוי של צבירי מיקרוגליאליים פרו-דלקתיים ספציפיים ואוכלוסיות תאי גזע עצביים מדולדל גיל. תשומת לב מיוחדת ניתנה לאוכלוסיות מפוזרות בדלילות, כגון תאי אפנדימל וטניציטים, תאי גליה מיוחדים המצויים בהיפותלמוס ומעורבים בוויסות תהליכים פיזיולוגיים כגון איזון אנרגיה.

בנוסף, בוצעו ניתוחי העשרה של Gene Ontology או GO כדי לזהות את התהליכים הביולוגיים המושפעים מההזדקנות, כגון איתות חיסוני ותחזוקת מבנה עצבי. ניתוחים אלה חשפו הפסדים משמעותיים בפוטנציאל הנוירוגני ובתחזוקה מבנית, במיוחד בטניציטים ונוירונים ליד החדר השלישי ההיפותלמוס. דפוסי ביטוי גנים מרכזיים זוהו באמצעות הכלאה באתרו כדי להשלים את הממצאים התעתיקים.

תוצאות

המחקר מצא שהזדקנות מובילה לשינויים משמעותיים בביטוי הגנים על פני סוגי תאי מוח שונים וזיהה 2,449 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי עם חתימות ייחודיות ונפוצות על פני סוגי תאים. נוירונים, תאי גליה וכלי דם הראו דפוסי ביטוי גנים ברורים, עם גנים רבים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית הקשורים להפעלה חיסונית, שלמות מבנית והזדקנות תאית.

יש לציין כי נוירונים הפגינו ביטוי מופחת של איתות סינפטי וגנים מבניים כגון Ccnd2, בעוד שמיקרוגליה הציגה עלייה בסמנים דלקתיים כמו Ildr2 ו- Ccl4. תאי גליה, כגון אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים, הציגו ביטוי מופחת של גנים הקשורים לתמיכה. לעומת זאת, הביטוי של גנים הקשורים למערכת החיסון היה גבוה יותר במיקרוגליה, מקרופאגים וסוגי תאי חיסון אחרים.

יתר על כן, שינויים ספציפיים לאזור נצפו בולטים בסמוך לחדר השלישי של ההיפותלמוס, שבו טניציטים ותאי אפנדימליים הציגו שינויים בולטים הקשורים לגיל. שינויים אלו כללו הגברת איתות תגובת אינטרפרון והפחתת סמנים לתחזוקה מבנית. באופן דומה, אוליגודנדרוציטים במוחות מבוגרים הראו דפוסי ביטוי גנים משתנים, דבר המצביע על פגיעה בשלמות המיאלין.

תאי כלי דם, במיוחד תאי אנדותל, הראו גם שינויים בביטוי גנים הקשורים להזדקנות הקשורים לגנים המעורבים בהצגת אנטיגן היסטו-תאימות העיקרית (MHC), עם עדות לתפקוד לקוי של כלי הדם. יתר על כן, תאי המיקרוגליה במוחות מיושנים יצרו צבירים חדשים הקשורים למצבים פרו-דלקתיים וזקנים. ניתוחים מרחביים אישרו פעילות חיסונית מוגברת הממוקמת לאזורים תת-קורטיקליים, במיוחד המוח האמצעי והמוח האחורי.

מסקנות

התוצאות סיפקו מפה תעתיק מפורטת של תא בודד של הזדקנות המוח וחשפו שינויים מולקולריים ספציפיים לסוג תא ולאזור ספציפי הקשורים להזדקנות. ממצאים אלה מדגישים את ההיפותלמוס כמרכז לשינויים הקשורים להזדקנות, עם השלכות משמעותיות על הבנת מחלות ניווניות. ממצאים מרכזיים הדגישו את התפקידים של הפעלה חיסונית, ירידה נוירונלית וחוסר תפקוד גליאלי בהזדקנות. תובנות אלו הציבו את הבסיס לחקר כיצד ההזדקנות משפיעה על תפקוד המוח וההצטלבות שלו עם מחלות ניווניות עצביות.