מדענים חשפו מנגנון מפתיע שבאמצעותו אנזים מוחי בשם OTULIN שולט בביטוי הטאו, החלבון שיוצר סבכים רעילים במחלת אלצהיימר. הממצאים, שפורסמו היום ב פסיכיאטריה גנומיתחושפים כי OTULIN מתפקד לא רק כצפוי במסלולי פירוק חלבון אלא גם ממלא תפקיד לא ידוע קודם לכן כמווסת מאסטר של ביטוי גנים ומטבוליזם של RNA.
צוות המחקר, בראשות ד"ר קירן בהסקר ממרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת ניו מקסיקו וד"ר פרנצ'סקה-פאנג ליאו ממרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טנסי, גילה את התגלית תוך כדי חקירה כיצד נוירונים מנקים צבירי טאו חריגים. הממצאים הבלתי צפויים שלהם עשויים לפתוח אפיקים טיפוליים חדשים עבור מחלת אלצהיימר ודמנציות קשורות המשפיעות על מיליונים ברחבי העולם.
יצאנו לבדוק אם ייצוב סוג מסוים של שרשרת יוביקוויטין יעזור לנקות טאו רעיל מהנוירונים. במקום זאת, גילינו משהו בלתי צפוי לחלוטין – ש-OTULIN פועל כמתג ראשי השולט אם טאו בכלל מיוצר מלכתחילה".
ד"ר קירן בהסקר, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת ניו מקסיקו
התגלית המהפכנית
צוות המחקר שיער בתחילה שעיכוב פעילות האנזים של OTULIN תגביר את פינוי הטאו באמצעות מערכות סילוק אשפה סלולריות. עם זאת, כאשר הם דפקו לחלוטין את הגן OTULIN בנוירונים, הטאו נעלם לחלוטין – לא בגלל שהוא התפרק מהר יותר, אלא בגלל שהוא לא נוצר בכלל.
"זה היה שינוי פרדיגמה בחשיבה שלנו", אמר ד"ר ליאו. "מצאנו שמחסור ב-OTULIN גורם להיעלמות ה-mRNA של tau, יחד עם שינויים מסיביים באופן שבו התא מעבד RNA ושולט בביטוי הגנים."
במחקר נעשה שימוש בנוירונים שמקורם בחולה עם מחלת אלצהיימר ספורדית מאוחרת, שהראתה רמות מוגברות של חלבון OTULIN וטאו מזרחן בהשוואה לנוירוני ביקורת בריאים. מתאם זה הציע ש-OTULIN עשוי לתרום להתקדמות המחלה.
ממצאים מרכזיים
המחקר חשף כמה תובנות מכריעות:
רֵאשִׁית, כאשר OTULIN הוסר לחלוטין מתאי נוירובלסטומה, רצף RNA מקיף הראה שינויים דרמטיים בביטוי הגנים – 13,341 גנים הוסרו מטה ו-774 הוסרו, עם השפעות דרמטיות עוד יותר על תעתיקי ה-RNA (43,003 הוסרו מטה, 1,113 הוגדרו). השוואת נוירונים חולי אלצהיימר לבקרים בריאים גילתה למעלה מ-4,500 גנים ו-5,600 תעתיקים באו לידי ביטוי דיפרנציאלי.
שְׁנִיָה, עיכוב תרופתי של הפעילות האנזימטית של OTULIN עם מעכב מולקולה קטנה (UC495) הפחית את רמות הטאו המפוספס בנוירונים של מחלת אלצהיימר, דבר המצביע על תועלת טיפולית פוטנציאלית ללא חיסול גנטי מוחלט.
שְׁלִישִׁי, היעדר OTULIN העלה ויסות של גנים רבים הקשורים לפירוק RNA ולוויסות יציבות, כולל רכיבים של קומפלקס CCR4-NOT וחלבונים שונים הקשורים ל-RNA המעורבים במחלות ניווניות.
רְבִיעִית, ריצוף RNA בתפזורת של נוירונים של אלצהיימר חשף ירידה משמעותית ב-OTULIN RNA לא מקודד ארוך לצד ירידה בביטוי של בני משפחת אנטיגן מלנומה (MAGE), אשר מפעילים ליגזות יוביקוויטין המעורבות בבקרת איכות החלבון.
השלכות קליניות
לממצאים אלו יש השלכות עמוקות על הטיפול בטאאופתיות, קבוצה של יותר מ-20 מחלות ניווניות עצביות המאופיינות בהצטברות טאו רעילה.
"OTULIN יכול לשמש כיעד חדש לתרופה, אבל הממצאים שלנו מצביעים על כך שעלינו לשנות את פעילותו בזהירות במקום לחסל אותה לחלוטין", ציין ד"ר בהסקר. "אובדן מוחלט גורם לשינויים נרחבים במטבוליזם ה-RNA הסלולרי שעלולות להיות להם השלכות לא מכוונות".
המחקר הראה שעיכוב חלקי עם UC495 הפחית צורות טאו פתולוגיות מבלי לחסל את הטאו המלא או לגרום לרעילות לכאורה לנוירונים. זה מצביע על חלון טיפולי שבו ניתן לכוון את פעילות OTULIN לרמות מועילות.
הצוות גם גילה שמחסור ב-OTULIN מונע התפתחות של דלקת אוטומטית בנוירונים על ידי הורדת רכיבי המסלול הדלקתי, ומספק תובנה נוספת לגבי האופן שבו תאים מאזנים בקרת איכות חלבון עם תגובות דלקתיות.
השפעה רחבה יותר על ביולוגיה של RNA
מעבר למחלת האלצהיימר, הממצאים מאירים מנגנונים בסיסיים של ויסות מטבוליזם של RNA בנוירונים. החוקרים זיהו וויסות מעלה של מדכאי תעתיק כמו YY1 ו-SP3 בתאים חסרי OTULIN, יחד עם שינויים בליגזות Ubiquitin קושרות RNA RC3H2 ו-MEX3C השולטות ביציבות ה-mRNA.
"אנחנו בעצם מסתכלים על מחסום שלא היה ידוע בעבר בביטוי גנים", הסביר ד"ר ליאו. "נראה ש-OTULIN משפיע על אילו גנים באים לידי ביטוי וכמה זמן מסרי ה-RNA שלהם שורדים בתאים."
המחקר חשף גם קשרים בין OTULIN לבין חלבונים הקשורים למחלות ניווניות מרובות הקשורות ל-RNA, כולל TDP-43, FMR1, ATXN2 ו-MSI1, מה שמצביע על השלכות רחבות יותר להבנת הפרעות מוח שונות.
מתודולוגיית מחקר
הצוות השתמש בטכניקות חדשניות כולל עריכת גנים של CRISPR-Cas9, נוירונים פלוריפוטנטיים שמקורם בתאי גזע מחולי אלצהיימר ובקרות בריאות, רצף RNA בתפזורת ועיצוב תרופות חישוביות כדי לזהות את מעכב OTULIN UC495.
הם אימתו את הממצאים שלהם על פני סוגי תאים מרובים, כולל נוירונים שמקורם במטופל ותאי נוירובלסטומה אנושיים, תוך הבטחת שחזור ורלוונטיות למחלות אנושיות.
השלבים הבאים
החוקרים עובדים כעת כדי להבין במדויק כיצד OTULIN משפיע על ביטוי גנים ומטבוליזם של RNA ברמה המולקולרית. הם גם בודקים האם עיכוב OTULIN מכויל בקפידה יכול להפחית את פתולוגיית הטאו במודלים של בעלי חיים של מחלת אלצהיימר.
"תגלית זו פותחת כיוון מחקר חדש לחלוטין", אמר ד"ר בהסקר. "עלינו לקבוע אם מיקוד טיפולי של OTULIN יכול להפחית בבטחה את הצטברות הטאו מבלי לשבש תפקודים תאיים חיוניים."
הצוות גם חוקר מדוע RNA long non-coding OTULIN מופחת בנוירונים של אלצהיימר והאם שחזור רמותיו יכול לנרמל את ביטוי חלבון OTULIN ואת פתולוגיית הטאו.
לגבי המחקר
מחקר זה מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות וכלל שיתוף פעולה בין מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת ניו מקסיקו, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טנסי ומוסדות אחרים. נתוני רצף ה-RNA המקיפים הופקדו במאגרי מידע נגישים לציבור כדי לאפשר מחקר נוסף על ידי מדענים ברחבי העולם.
הממצאים מייצגים שנים של עבודה קפדנית בשילוב ביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה של תאים, גנומיקה וגישות חישוביות כדי לפענח את הקשר המורכב בין מערכות בקרת איכות חלבון ומחלות נוירודגנרטיביות.
על מחלת אלצהיימר וטאואופתיות
מחלת אלצהיימר פוגעת ביותר מ-6 מיליון אמריקאים ומאופיינת בשני סימני היכר פתולוגיים: פלאק עמילואיד וסבך טאו. פתולוגיית טאו מתאמת יותר עם ירידה קוגניטיבית מאשר הצטברות עמילואיד, מה שהופך אותה למטרה טיפולית קריטית.
טאואופתיות מקיפות יותר מ-20 מחלות מוח שבהן טאו יוצר אגרגטים רעילים, כולל דמנציה פרונטו-טמפורלית, שיתוק על-גרעיני מתקדם ואנצפלופתיה טראומטית כרונית. הטיפולים הנוכחיים מספקים הקלה סימפטומטית צנועה בלבד מבלי להתייחס למנגנוני המחלה הבסיסיים.
הגילוי ש-OTULIN מווסת את הטאו ברמת ביטוי הגנים, במקום פשוט לשלוט בהידרדרותו, מייצג התקדמות בסיסית בהבנת האופן שבו מתפתחת פתולוגיית הטאו ומציעה אסטרטגיות התערבות חדשות.
