מדענים חושפים התבגרות והזדקנות יתר בהיפוקמפוס

במחקר פורץ דרך, חוקרים מאוניברסיטת פוג'יטה לבריאות והמכון המטרופוליטן של טוקיו למדעי הרפואה חשפו צורה שקודם לכן התעלמו ממנה של אי-נורמליות מוחית הקשורה לחרדה: התבגרות יתר והזדקנות בהיפוקמפוס, מצב שהם מכנים "היפר-בשלות". פורסם ב נוירופסיכופרמקולוגיההמחקר סקר באופן שיטתי מערכי אומיקה זמינים לציבור וזיהה חתימות ביטוי גנים של בגרות יתר בהיפוקמפוס ב-17 מערכי נתונים על פני 16 מודלים של עכברים של הפרעות נוירופסיכיאטריות, כולל מודלים של חרדה, דיכאון, סכיזופרניה וניוון עצבי.

בעוד שהמחקר הקודם שלנו התמקד בעיקר בחוסר בשלות נוירונלית במצבים נוירו-פסיכיאטריים, מצאנו שדגמים מסוימים הציגו במקום זאת את ההיפך, והראו פרופילי ביטוי גנים המעידים על מצב מתקדם מדי של התפתחות והזדקנות."

ד"ר Tsuyoshi Miyakawa, מחבר בכיר של המחקר

מסלולים סינפטיים מובילים לבגרות יתר במוח החרדתי

החוקרים זיהו 16 מודלים של עכברים המציגים דפוסי ביטוי גנים משופרים יתר על המידה של התפתחות טיפוסית לאחר לידה בהיפוקמפוס, המכונים עכברי מודל יתר בשלות. ניתוח העשרה של מסלול גילה שגנים הקשורים לבגרות יתר הועשרו בכבדות בתהליכים סינפטיים, עם גנים סינפטיים מרכזיים כמו Camk2a ו Grin2b מווסת באופן עקבי על פני מספר דגמים.

ההיפוקמפוס, אזור מוחי חיוני לרגש ולזיכרון, ידוע בפלסטיות המדהימה שלו. כדי לכמת את מידת ההתבגרות התאית, הצוות פיתח "מדד בשלות" המבוסס על דפוסי ביטוי גנים והעריך את הקשר שלו עם התנהגות דמוית חרדה. מתאם חיובי נוצר: בגרות יתר בהיפוקמפוס הייתה קשורה להתנהגויות מוגברת של חרדה, בעוד שמודלים שהוקמו בעבר המאופיינים בחוסר בשלות בהיפוקמפוס היו קשורים להפחתת חרדה. יש לציין כי עכברים שנחשפו באופן כרוני לקורטיקוסטרון, הורמון סטרס מרכזי, הראו גם בגרות יתר בהיפוקמפוס וגם חרדה מוגברת, מה שהדגיש את תרומתו של מתח להפרעות המוח וההתנהגות הללו.

ממצאים אלה מצביעים על כך שחוסר ויסות של התבגרות ההיפוקמפוס, בין אם לקראת חוסר בשלות או בשלות יתר, עשוי להשפיע על התנהגות רגשית באמצעות שינויים בביטוי ותפקוד גנים סינפטיים. עם זאת, נכון לעכשיו, הקשר הסיבתי בין הפרעות התבגרות בהיפוקמפוס וחרדה נותר להבהיר.

הזדקנות לפני זמנה

התפתחות לאחר לידה (מינקות לבגרות) והזדקנות (מבגרות ועד זקנה) הם תהליכים ביולוגיים מתמשכים. החוקרים בדקו האם פרופילי ביטוי הגנים של עכברי מודל בשלות יתר דומים יותר לדפוסים הקשורים להתפתחות לאחר לידה או להזדקנות. הם מצאו שמודלים בודדים נטו לדמיון רב יותר לאחד משני המסלולים:

• פיתוח פוסט-לידה משופר, כפי שנצפה במודלים כגון נוקאאוט של סרוטונין טרנספורטר (Sert) ועכברי SAMP8 המועדים להזדקנות.
• הזדקנות מואצת, כפי שניתן לראות במודלים הכוללים עכברים שטופלו בקורטיקוסטרון וכאלה עם הפרעות אחסון ליזוזומליות.

ניתוחים נוספים ספציפיים לסוג תא העלו שתאי מיקרוגליה, אסטרוציטים ותאי גרגיר עשויים לתרום לשינויים בביטוי הגנים הקשורים להזדקנות במודלים אלה.

רלוונטיות תרגום בבני אדם

הצוות גם ניתח תעתיקי היפוקמפוס ממוחם שלאחר המוות של חולים עם דיכאון, הפרעה דו-קוטבית וסכיזופרניה, וזיהה חפיפות חלקיות עם פרופילי ביטוי גנים דמויי-היפר-בשלות והזדקנות. למרות שהדפוסים השתנו על פני מערכי נתונים, ככל הנראה בשל ההטרוגניות של התנאים האנושיים, חתימות ההזדקנות המואצת שנצפו התאימו לדיווחים קודמים לפיהם מתח פסיכולוגי יכול לזרז הזדקנות ביולוגית.

"זה מצביע על כך שבשלות יתר של המוח עשויה, לפחות באוכלוסיות מסוימות, לייצג חתימה מולקולרית משותפת על פני הפרעות פסיכיאטריות מרובות", אמר ד"ר הידאו הגיהרה, המחבר הראשי. "בין הגנים המושפעים יש מועמדים שיכולים לשמש כסמנים טרנסדיאגנוסטיים או אפילו מטרות לטיפולים חדשים".

מנגנונים והשלכות עתידיות

"אנחנו עדיין לא מבינים עד הסוף את המנגנונים המולקולריים המשותפים שבאמצעותם גורמים גנטיים וסביבתיים מגוונים גורמים לבגרות יתר", אמר ד"ר מיאקאווה. "התפתחות המוח וההזדקנות אינם תהליכים קבועים או לינאריים; אלא, הם מווסתים באופן דינמי על ידי גורמים כמו פעילות עצבית, מתח ודלקת. אם נוכל לפענח את המנגנונים הללו ולגלות דרכים לווסת אותם, זה עשוי בסופו של דבר לפתוח את הדלת לאסטרטגיות התחדשות המוח, עם יישומים פוטנציאליים הן בטיפול פסיכיאטרי והן בהתערבויות אנטי-אייג'ינג".

מחקר זה לא רק מעמיק את ההבנה שלנו לגבי הפרעות פסיכיאטריות אלא גם מרחיב את היקף מדעי המוח האנטי-אייג'ינג על ידי הדגשת החשיבות של מסלולי התבגרות, המווסתים באופן דינמי ופלסית בנוירונים פוסטמיטוטיים, מעבר לניוון עצבי או נוירוגנזה מופחתת של מבוגרים בלבד.