מחקר חושף כיצד ההזדקנות מאיצה שינויים מולקולריים במוח, ומציעה תקווה חדשה להתמודדות עם ירידה קוגניטיבית ומחלות נפש.
משאב: פרופיל טרנסקריפטומי של גרעין יחיד של קליפת המוח האורביטופרונטלית האנושית חושף השפעות מתכנסות של הזדקנות ומחלות פסיכיאטריות. קרדיט תמונה: Atthapon Raksthaput / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מדעי המוח בטבע, חוקרים השתמשו בטכניקות רצף RNA חד-גרעיני (snRNA-seq) מהדור הבא כדי להבהיר שינויים בביטוי גנים הקשורים לגיל המתרחשים בתאי קליפת המוח האורביטו-פרונטלית (OFC). הם עוד חקרו שינויים תעתיקים על פני סוגי תאים שונים המתרחשים בתאי OFC עקב הפרעות פסיכיאטריות נפוצות שונות כגון סכיזופרניה (SCZ) ומחלת אלצהיימר (AD).
הממצאים שלהם חושפים כי המנגנונים הביולוגיים (במיוחד השינויים בביטוי הגנים) העומדים בבסיס הפרעה קוגניטיבית ואובדן זיכרון כתוצאה מהזדקנות מראים התכנסות בולטת עם אלו שנראו בחולים פסיכיאטריים, במיוחד אלו שאובחנו עם AD. הם זיהו LAMP5+LHX6+ אינטרנוירונים כתאים שחווים את הדרגה המשמעותית ביותר של שינוי הקשור לגיל. יש לציין כי נראה כי שינויים הקשורים להזדקנות מואצים בחולים עם מצבים פסיכיאטריים קיימים.
ממצאים אלה מציגים התקדמות משמעותית בהבנתנו של הזדקנות קוגניטיבית ועשויים להוות בסיס לפיתוח התערבויות טיפוליות חדשות נגד פתולוגיות הקשורות לגיל.
רֶקַע
הזדקנות היא תהליך טבעי ומורכב המאופיין בהידרדרות של תפקודים פיזיולוגיים (פיזיים ונפשיים) הנחוצים לחיים. למרבה הצער, המנגנונים העומדים בבסיס ההזדקנות נותרו לא מובנים, במיוחד אלה הקשורים למוח. מחקר מקיף על עכברים, פרימטים לא אנושיים, ובמקרים נדירים, רקמת נתיחה אנושית שלאחר המוות גילה שמוחות מזדקנים שונים מבחינה מבנית ותפקודית מעמיתיהם הצעירים.
ניתן להבחין בהבחנות הבולטות ביותר בין מוחות צעירים למבוגרים בדרכי החומר הלבן ובקליפת המוח הקדם-מצחית. מעניין לציין שחקירות הדמיית המוח של מוחותיהם של חולים פסיכיאטריים צעירים חושפים שינויים דומים לאלו שנמצאו במוחות נוירוטיפיים מבוגרים יותר. לעומת זאת, ידוע שרוב המצבים הפסיכיאטריים מחמירים עם הגיל. לרוע המזל, המנגנונים המולקולריים ושינויי ביטוי הגנים העומדים בבסיס התצפיות הללו נותרו חמקמקים.
ההתקדמות הרפואית מבטיחה שתוחלת החיים האנושית תמשיך לעלות, וכתוצאה מכך שיעור גדול יותר של אנשים קשישים, ולכן, מחלות הקשורות לגיל מאי פעם. עלייה בו-זמנית בשכיחות ובשכיחות של הפרעות פסיכיאטריות הופכת את הבנת השינויים הביולוגיים ברמת התא המתרחשים הן בהזדקנות והן בהפרעות נוירודגנרטיביות, לצעד ראשון מכריע בפיתוח העתידי של התערבויות טיפוליות נגד מצבים מתישים אלה.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי נועד לתת מענה לפערי הידע הנוכחיים באמצעות ניתוח תעתיק של גרעינים המופקים מקליפת המוח האורביטו-פרונטלית (OFC) של מוחות אנושיים שלאחר המוות (הן נוירוטיפיות והן עם הפרעות פסיכיאטריות) על פני קבוצות גיל (26-84 שנים), ובכך להבהיר את השינויים בביטוי הגנים קשור לשתי הפתולוגיות.
דגימות למחקר (n=87) התקבלו ממרכז משאבי רקמות המוח של ניו סאות' ויילס בהסכמה בכתב מהתורמים או מהמשפחות הקרובות שלהם. אנשים עם אבחנה פסיכיאטרית (הפרעה דו קוטבית, הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD), סכיזופרניה (SCZ)) סווגו כקבוצה הפסיכיאטרית (n=54), בעוד שאלו ללא נכללו בקבוצה הנוירוטיפית (n=33). הומוגניזציה של דגימות טבולות במאגר מיצוי גרעין שימשה לחילוץ גרעינים לניתוח במורד הזרם.
ערכת ריאגנטים של Chromium Single Cell 3' v3.1, במקביל למערכת Illumina NovaSeq 6000, שימשה להכנת ספריית רצף RNA חד-גרעיני (snRNA-seq) עם התאוששות ממוקדת של 10,000 עבור כל דגימה. הרצפים שהתקבלו בוצעו לאחר מכן מיושרים וחולקו באמצעות הכלי Cell Ranger v6.0.1. רצפים אלה סומנו בגנים ידועים של סמן מאטלס המוח של אלן.
הרכב התא הקשור לגיל הוערך על ידי השוואת הפרופורציות של סוגי התאים שנצפו עם גיל התורם המקביל במוות. גישה דומה באמצעות נתוני snRNA-seq במקום פרופורציות תאים מוחלטות שימשה כדי להבהיר הבדלים תעתיקים ('ביטוי דיפרנציאלי' (DE)) בין קבוצות גיל וכדי לזהות תאים עם הדרגה הגבוהה ביותר של שינויים בביטוי גנים הקשורים לגיל.
נעשה שימוש בהשוואות בין תוצאות DE ממוח נוירוטיפי ופסיכיאטרי כדי להבהיר חתימות (משותפות וייחודיות) על פני שתי הפתולוגיות (גיל ומחלה). כדי לזהות אם שינויים טרנסקריפטומיים שנצפו עלולים לגרום לתרומות ספציפיות לסוג תא לירידה קוגניטיבית ולתוצאות נוירודגנרטיביות אחרות, בוצע ניתוח ייצוג יתר.
"כדי לאמת את הממצאים הספציפיים לסוג התא שלנו, השווינו את הגנים המזוהים שלנו ב-DE במיקרוגליה ובאסטרוציטים (אשכול סוג תא מרכזי) למערכי נתונים שזיהו שינויים בביטוי גנים במהלך ההזדקנות במיקרוגליה מטוהרת ובאסטרוציטים מקליפת המוח , בהתאמה."
ממצאי המחקר
גרעינים שהופקו בהצלחה מ-OFCs התורמים הסתכמו ב-800,000 בערך. הערכות דמוגרפיות ונוירופתולוגיות בין מוחות נוירוטיפיים ופסיכיאטרים של חולים חשפו קווי דמיון סטטיסטיים בין הגילאים, המין, המרווח שלאחר המוות (PMI) ומספר שלמות ה-RNA (RIN), המאמתים השוואות בעלות משמעות ביולוגית בין קבוצות אלו.
ניתוח הרכב התא גילה כי השפע של רוב סוגי התאים לא ירד עם הגיל. תאי קדם Oligodendrocyte (OPCs) היו החריג היחיד, שהציגו ירידות משמעותיות הקשורות לגיל בשיעורים היחסיים שלהם. מעניין שבעוד ש-OPCs ירדו, הייתה מגמה של עלייה באוליגודנדרוציטים, מה שהדגיש את האופי המורכב של שינויים תאיים עם ההזדקנות. לעומת זאת, כל סוגי התאים שנחקרו הציגו שינויים מהותיים (DE n = 3,299) בפרופילי ה-transcriptome הקשורים לגיל שלהם. נוירונים מעוררים בשכבה העליונה היו המושפעים ביותר מהגיל המתקדם.
DE מפתולוגיות הקשורות לגיל והן לפסיכיאטריה נצפו חופפים/מתכנסים, במיוחד באוליגודנדרוציטים ואסטרוציטים. יש לציין שמצבים פסיכיאטריים נמצאו כמאיצים DE הקשור לגיל, מה שמדגיש את ההשפעות התוספות של המסלולים המולקולריים שלהם.
"ניתוח ביטוי גנים דיפרנציאלי בתוך 21 סוגי התאים שזוהו הצביע על כך שכל סוגי התאים מושפעים מהזדקנות ושרוב השינויים התעתיקים הקשורים לגיל הם ספציפיים לסוג תא. עם זאת, סוג תא ספציפי (מעכב LAMP5+LHX6+ נראה כי נוירונים (In_LAMP5_2)) מושפעים בצורה החזקה ביותר מהזדקנות. מעניין, LAMP5 הזה+LHX6+ דווח כי תת-הסוג עולה בשפע בקליפת המוח הפרימטים ודומה ביותר לתאי קיסוס של ההיפוקמפוס של העכבר."
מסקנות
מחקר זה מדגיש את החפיפה בביטוי גנים דיפרנציאלי ספציפי לסוג תא המלווה בהזדקנות טבעית ומחלות פסיכיאטריות. זה מאפיין שינויים אלה, ובכך מתאר באופן מקיף את המסלולים הביולוגיים הקשורים לאובדן תפקוד עצבי וירידה קוגניטיבית ב-OFC האנושי. יחד, נתונים אלה מהווים צעד ראשון מכריע בגילוי התערבויות טיפוליות נגד שני המצבים על ידי זיהוי היסודות המולקולריים המשותפים שלהם.
תוצאות חדשות מרגשות מרצף RNA גרעיני בודד של 800,000 גרעינים מ-90 דגימות מוח שלאחר המוות המראות השפעות מתכנסות של הזדקנות ו #אלצהיימר מחלה ועוד #פסיכיאטרי הפרעות.��https://t.co/NriayHyzLj
– מכון מקס פלאנק לפסיכיאטריה (@mpi_psychiatry) 3 בספטמבר 2024
