צוות מחקר עולמי ממפה כיצד גרסאות גנים נדירות ונפוצות מניעות יחד השמנת יתר ומחלות מטבוליות, ומציעה רמזים חדשים למניעה וטיפול שוויוניים ומותאמים אישית.
מחקר: גילוי של גנים להשמנה באמצעות ניתוח צולבות. קרדיט תמונה: jittawit21 / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעקבוצת חוקרים זיהתה ואימתה גנים הקשורים לאינדקס מסת הגוף (BMI) על פני אבות מרובים באמצעות גרסאות נדירות של קיצור חלבון (PTVs), ומיפו את הקשרים שלהם עם מחלות נלוות, חלבוני פלזמה וסיכון פוליגני.
מגמות השמנה גלובליות ופערים גנטיים
אחד מכל שמונה מבוגרים ברחבי העולם חי כיום עם השמנת יתר, ושינויים קטנים בקנה מידה עלולים לגרום לסוכרת, אי ספיקת לב ומחלות מפרקים בבית ובמרפאות. מדוע אנשים מסוימים עולים במשקל בקלות רבה יותר נותרה גנטית בחלקה, אך רוב התגליות הגיעו מקבוצות אירופה בלבד שאינן משקפות את המגוון העולמי. BMI מפשט משקל למספר, אבל הביולוגיה משתרעת על מעגלי תיאבון מוחי, רקמת שומן, הורמונים והסביבה. הבנת וריאנטים נדירים בעלי השפעה רבה לצד הנטל הפוליגני השכיח יכולה לחדד את אסטרטגיות המניעה והטיפול. מחקר נוסף צריך לעבור מעבר לעיצובים של מוצא יחיד כדי להבטיח שממצאים גנטיים מתורגמים בצורה הוגנת.
עיצוב מחקר חוצה מוצא ומקורות נתונים
החוקרים ניתחו 839,110 מבוגרים מהביובנק של בריטניה (UKB) וכולנו (AoU) המשתרעים על פני שישה מוצאים יבשתיים. הם ביצעו מסקנות אבות באמצעות רכיבים עיקריים ויערות אקראיים, ולאחר מכן הפעילו בדיקות אסוציאציות מבוססות-גנים עם וריאציות נדירות עם REGENIE v3.317, והתמוטטו PTVs וגרסאות missense מזיקות למסכות לכל גן. BMI עבר טרנספורמציה הפוך-נורמלית בתוך שכבות מוצא ומין. משתנים משתנים כללו גיל, ריבוע גיל, מין, גיל לפי מין, אצווה שחרור של אקסומים (ולא אצווה גנוטיפ), ועשרת המרכיבים העיקריים הגנטיים הראשונים. התוצאות נותחו מטה עם השפעות קבועות משוקללות בשונות הפוכה כדי ליצור סיכומים אירופאים, לא אירופיים וכל אבות, עם הטרוגניות שהוערכה על ידי ה-Q של Cochran.
ניתוחים סטטיסטיים ובדיקת רגישות
בדיקות הרגישות כללו ניתוחי השארת וריאציה אחת החוצה והתניה על אותות וריאציות נפוצות בקרבת מקום. מחקר אסוציאציות רחב תופעה (PheWAS) מודלים שנבדקו אבחנות קליניות. מודל משוואות מבניות (SEM) שימש כדי להעריך אם BMI נתיבי תחלואה נלווית של גנים בתיווך. ציונים פוליגניים (PGS) עבור BMI עומס וריאציות משותפות כמותיות והאינטראקציה שלו עם וריאנטים נדירים. פרוטאומיקת פלזמה בכ-50,000 UKB משתתפים מקושרים PTV-מצב נשא לחלבונים במחזור. ההקשר הפונקציונלי נלקח מפרויקט ביטוי גנוטיפ-רקמות (GTEx), קונסורציום הפנוטייפ הבינלאומי של עכברים (IMPC), ופורטל הידע של מחלות מטבוליות נפוצות (CMDKP).
גילוי של גנים חדשים הקשורים ל-BMI
13 גנים הגיעו למשמעות כלל-אקסומית לקשר עם BMIכולל לוקוסים מבוססים כגון קולטן מלנוקורטין 4 (MC4R), חלבון ציטומטריקס פרה-סינפטי בבסון (BSN), ופרופרוטאין convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK1), וחמישה אסוציאציות שלא דווחו בעבר: גורם רגולטורי 1 של תזמון שכפול (RIF1), מוטיב YLP המכיל 1 (YLPM1), GRB10 באינטראקציה חלבון GYF 1 (GIGYF1), משפחת נושאי מומסים 5 חבר 3 (SLC5A3), וקולטן מטבוטרופי לגלוטמט 7 (GRM7). לאחר שליטה על אינפלציה גנומית, אסוציאציות עבור SLC5A3 ו GRM7 היו במשמעות מרמזת, עם גדלי אפקט תואמים לאלה שנצפו בניתוח הראשוני. גדלי ההשפעה של כמה מעמסות הווריאציות הנדירות הללו של קיצור חלבון היו דומות לאלו של גנים קנוניים להשמנה, עם YLPM1 ו RIF1 מראה גדלים דומים לאלו של MC4R ו BSN. YLPM1, MC4Rומאפנן שעתוק דמוי SAFB (SLTM) הראו השפעות עקביות בקבוצות אירופאיות ולא אירופאיות, מה שמצביע על יכולת הכללה רחבה. אף גן לא הגיע למשמעות כלל-אקסומית בתוך שכבת מוצא בודדת שאינה אירופית, מה שמדגיש כוח מוגבל לגילוי ספציפי למוצא. לעומת זאת, GRM7 הראה הטרוגניות משמעותית לפי מוצא, ו APBA1 הפגין אפקט מוטה אירופי, והדגיש כיצד הרכב אבות יכול לעצב גילוי ומיקוד טיפולי.
סיכונים הנישאים בגנים להשמנה ומחלות נלוות
מבחינה קלינית, נשאים של PTVs ב YLPM1, RIF1, GIGYF1ו GRM7 היו בעלי סיכויים גבוהים יותר להימצא בקטגוריות ההשמנה וההשמנה החמורה, ואילו SLC5A3 לא הראה העשרה עבור קטגוריות אלה. מעבר למשקל, הופיעו דפוסי תחלואה נלווית קרדיומטבולית. לְדוּגמָה, BSN ו GIGYF1 נשאים הראו סיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2, עם BSN נשאים המראים גם סיכון גבוה יותר ליתר לחץ דם ואי ספיקת לב. SEM הצביע על כך שהסיכון לסוכרת מסוג 2 ב BSN, GIGYF1ו SLTM נשאים שיקפו הן מסלול ישיר מגן למחלה והן מסלול עקיף המתווך על ידי BMI. לעומת זאת, הסיכון למחלת ריפלוקס גסטרו-וופגיאלי (GERD) ב SLC5A3 ספקים נראו בלתי תלויים ב BMIמציע זאת SLC5A3 עולה GERD סיכון באמצעות א BMI-נתיב עצמאי ומנגנונים ברורים לאשכולות הסימפטומים שחווים המטופלים.
פליאוטרופיה ואימות פונקציונלי בין מערכות
א PheWAS הרחיב את השקפת הפליוטרופיה. YLPM1 מצב נשא קשור למצב נפשי שונה ולכוליתיאסיס, בעוד GIGYF1 קשור להיפותירואידיזם ואי ספיקת כליות כרונית לצד סוכרת מסוג 2. נתוני ביטוי ומודל-אורגניזם הציבו את רוב הגנים המעורבים באזורי המוח וברקמת השומן, בהתאם לוויסות מערכת העצבים המרכזית של התיאבון, איזון האנרגיה ושומן במורד הזרם. נוק-אאוט הטרוזיגוטי של Ylpm1 בעכברים העלה מסת שומן בגוף וגלוקוז בצום, תומך בתפקיד סיבתי.
השפעות משולבות של גרסאות נדירות וסיכון פוליגני
PGS ניתוחים הראו השפעות נוספות בין עומס וריאציות משותפות לבין וריאנטים נדירים בעלי השפעה גבוהה. בקרב נשאים, שכיחות ההשמנה עלתה בהתמדה מהנמוך לגבוה PGS חמושים בשניהם UKB ו AoUומתכוון BMI היה גבוה משמעותית בנשאים עם עומס פוליגני גבוה. דפוס זה מצביע על כך שסיכון יומיומי צובר מגרסאות קטנות רבות גם כאשר קיים וריאנט נדיר יחיד.
מסלולי חלבון פלזמה הקשורים לגנים להשמנה
פרוטאומיקת פלזמה זיהתה גרסאות נדירות הקשורות לחלבונים במחזור הקשורים לבריאות מטבולית. SLTM מצב הנשא קשור לכימוטקסין 2 שמקורו בתאי לויקוציטים גבוהים יותר (LECT2), הפטוקין שעקב בצורה חיובית עם BMI בקבוצה הרחבה יותר. GIGYF1 לנשאים היה חלבון נמוך יותר הקשור לאמלובלסטים (ODAM) ונוירוקן (NCAN), וחלבון העברת שומנים דמוי גשר בן משפחה 1 (BLTP1) לנשאים היה מקבץ בידול גבוה יותר 164 (CD164) וגורם גידול נמק ממשפחת העל 12 (TNFSF12), כאשר כל רמות החלבון הללו קשורות גם ל BMI. מערכות יחסים אלה ממנות מסלולי חלבון במורד הזרם שניתן לנטר או לכוון אליהם.
השלכות על מחקר ההשמנה העולמי
על פני שישה אבות ושני ביו-בנקים גדולים, המחקר זיהה חמישה גנים שלא דווחו בעבר הקשורים להשמנה והבהיר אילו אותות ניתנים להכללה על פני אוכלוסיות. הממצאים מתחברים נדירים PTVsרקע פוליגני נפוץ וחלבוני פלזמה לתוצאות בעולם האמיתי כגון סוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם, אי ספיקת לב ומחלת ריפלוקס קיבה ושט. עבור משפחות ורופאים, פירוש הדבר שסיכון אינו גזירת גורל אלא שילוב שכבות של השפעות רבות והשפעות פוליגניות. עבור חוקרים ומפתחים, דגימה בין מוצאים היא חיונית כדי למנוע יעדים מוטים ולקדם שוויון.
