כימותרפיה מפעילה חיישן מתח בתאי מערכת החיסון, מעוררת דלקת ונזק עצבי, מה שעשוי לעזור להסביר מדוע חולי סרטן רבים חווים כאב מתיש כתופעת לוואי, כך עולה ממחקר חדש של חוקרי וייל קורנל רפואה ושל אוניברסיטת ווייק פורסט לרפואה.
עד מחצית מכלל החולים המקבלים כימותרפיה חווים נוירופתיה היקפית הנגרמת על ידי כימותרפיה (CIPN), הגורמת לעקצוצים, חוסר תחושה וכאב בידיים וברגליים. מכיוון שישנן אפשרויות מוגבלות לטפל במצב זה, חולים נאלצים לעתים קרובות להפסיק את הטיפול בסרטן מוקדם. המחקר הפרה-קליני, שפורסם ב-29 באוקטובר ב-Science Translational Medicine, עשוי להוביל לאסטרטגיות למניעה ובקרה של CIPN, כמו גם לסמנים ביולוגיים לזיהוי חולים בסיכון.
חשפנו מנגנון מולקולרי שממפה במיוחד לתאי חיסון, לא לנוירונים. זה מספק ראיות חזקות לכך שנוירופתיה הנגרמת על ידי כימותרפיה היא לא רק בעיה עצבית אלא תהליך דלקתי בתיווך חיסוני המונע על ידי תגובות לחץ תאי".
ד"ר חואן קובילוס-רואיס, סופר בכיר, וויליאם ג'יי לדג'ר, MD פרופסור חבר בולט לזיהומים ואימונולוגיה במיילדות וגינקולוגיה, לרפואת וייל קורנל
המחקר הובל בשיתוף ד"ר א. אלפונסו רומרו-סנדובל, פרופסור להרדמה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ווייק פורסט.
חיבור מסלול כאב
בממצאים קודמים, ד"ר Cubillos-Ruiz ועמיתיו הראו שמסלול הנקרא IRE1α-XBP1, "מערכת אזעקה" מולקולרית המוצתת בתגובה ללחץ תאי בתאי החיסון, מעודד גם כאב לאחר ניתוח ולאחר דלקת במודלים של עכברים.
למחקר זה, הם השתמשו במודל עכבר מבוסס היטב המשקף מקרוב את הנזק העצבי שחווים חולי סרטן. הם גילו שכימותרפיה נפוצה בשם פקליטקסל יכולה לגרום לתאי מערכת החיסון לייצר רמות גבוהות של מיני חמצן תגובתיים – מולקולות היוצרות לחץ תאי. הלחץ הזה מתהפך על מתג IRE1α, שדוחף את תאי החיסון למצב מאוד דלקתי.
תאי החיסון ההיפראקטיביים הללו עוברים לאחר מכן לגרעיני השורש הגבי – צבירי העצבים התחושתיים המחברים את הגפיים לחוט השדרה – ומשחררים מולקולות דלקתיות שמגרות ופוגעות בעצבים. תגובת שרשרת זו מייצרת את הסימפטומים של CIPN: כאב, רגישות לקור ואובדן סיבי עצב.
השתקת IRE1α בתאי מערכת החיסון באמצעות טכניקות גנטיות מנע את הגל הדלקתי הזה והפחית התנהגויות הקשורות ל-CIPN בעכברים. צוות המחקר השתמש גם בתרופה המעכבת באופן סלקטיבי את IRE1α וכבר נמצאת בשלב 1 בניסויים קליניים כטיפול בסרטן. עכברים שקיבלו כימותרפיה יחד עם מעכב IRE1α הציגו התנהגויות כאב מופחתות הנראות בדרך כלל לאחר טיפול בפקליטקסל, והעצבים שלהם נשארו בריאים יותר.
"הממצאים שלנו מראים כי מיקוד תרופתי של IRE1α יכול להפחית נוירופתיה הנגרמת על ידי טקסנים, ולעזור לחולים להמשיך עם הכימותרפיה שלהם ללא תופעות הלוואי השליליות של נזק עצבי", אמרה ד"ר Cubillos-Ruiz, שהיא גם מנהיגה שותפה של התוכנית לביולוגיה של סרטן במרכז הסרטן סנדרה ואדוארד מאייר בווייל קורנל.
מאחר שמעכבי IRE1α כבר מוערכים בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים – שבהם ידוע שהפעלה לא תקינה של מסלול זה מעודד התקדמות סרטן ועמידות לטיפול – התוצאות החדשות מעלות את האפשרות שאותן תרופות יכולות גם להגן על חולים מפני נזק עצבי שנגרם כימותרפיה. לדברי ד"ר Cubillos-Ruiz, תועלת כפולה כזו "יכולה לשפר באופן משמעותי הן את יעילות הטיפול בסרטן והן את איכות החיים של החולים".
סמן ביולוגי מבטיח לחולים
כדי לראות כיצד הממצאים הפרה-קליניים שלהם יכולים לתרגם לחולים, החוקרים ערכו מחקר פיילוט קטן עם נשים שקיבלו פקליטקסל עבור סרטן גינקולוגי. הם שאפו דם לפני ובמהלך כל מחזור כימותרפיה ומצאו שלמטופלים שפיתחו מאוחר יותר CIPN חמורה הייתה הפעלה גבוהה יותר של מסלול IRE1α-XBP1 בתאי החיסון במחזור הדם שלהם, עוד לפני שהופיעו תסמינים.
משמעות הדבר היא שבדיקת דם עשויה בסופו של דבר לסייע בזיהוי אנשים בסיכון הגבוה ביותר לנוירופתיה, ולאפשר אמצעי מניעה – שעשויים לכלול מעכבי IRE1α – לפני שיתרחש נזק עצבי.
