שיתוף פעולה בין מדענים מבית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד ומכון הסרטן דנה-פרבר חשף ארבעה חלבונים השולטים בזהות של לימפומה של תאים גדולים אנאפלסטיים (ALCL), צורה אגרסיבית של סרטן. חלבונים אלה מהווים מעגל ויסות ליבה (CRC) המשלב באופן מפתיע חלבון איתות לא מווסת. הקמת ה-CRC עבור לימפומה זו מעניקה לחוקרים תובנות לגבי נקודות תורפה פוטנציאליות שעשויות להיות מטרות טיפוליות עתידיות. הממצאים פורסמו היום ב תא דוחות רפואה.
"מוטציות בנתיבי איתות ידועות זה מכבר כמניעות טרנספורמציה אונקוגנית והתקדמות גידול", אמר מחבר שותף בכיר, מארק צימרמן, דוקטור, כיום מ-Foghorn Therapeutics, בעבר ממכון הסרטן Dana-Farber ובית החולים לילדים בבוסטון. "התוצאות החדשות שלנו מראות קשר מכניסטי בלימפומה אגרסיבית זו של תאי T בין הפעלת מסלול איתות חריג לבין ביטוי הגנים הלא מווסת שהוא סימן ההיכר של תאי הגידול הללו."
גידולים ומודלים של חולי ALCL הראו חוסר ויסות משמעותי של חלבון הנקרא מתמר אותות ומפעיל שעתוק 3 (STAT3). STAT3 הוא חלבון איתות המשלב מידע מחלבונים אחרים, הפועל כגורם שעתוק (חלבון המעורב בוויסות העתקה של מידע גנטי מ-DNA ל-RNA שליח).
מצאנו כיצד חוסר ויסות של חלבון האיתות STAT3 הוא מרכזי באכיפת זהות סרטן ALCL. לתא בריא יש 'דירקטוריון' המורכב מכמה רגולטורים דומיננטיים, ו-STAT3 'מקודם' מראש אגף לחבר דירקטוריון מלא עם כל הזכויות והסמכויות שמעניקות".
בריאן ג'יי אברהם, דוקטורט, מחבר שותף, המחלקה לביולוגיה חישובית בסנט ג'וד
בין הגנים שהוא שולט בו, STAT3 מגביר את הביטוי של החלבון MYC, הידוע כקשור לסוגי סרטן. כמעט כל שורת תאים ALCL שנבדקה הראתה מוטציה ב-STAT3 או בחלבון שמאותת ל-STAT3, מה שגרם לו להיות תמיד "מופעל" ולכוון את ביטוי הגנים, מקדם צמיחת תאים תמידית דרך המטרות שלו.
לממצאים יש השלכות על הטיפול מכיוון שכבר קיימות תרופות המכוונות למשפחת החלבונים STAT וחלבונים אחרים שמאותתים דרך STAT3.
מציאת מעגל ויסות ליבה עבור כל תת-הסוגים של ALCL
"גורמי שעתוק וחלבונים המווסתים את תכניות הביטוי האונקוגני של הגנים מופיעים כחלק מהמטרות הישירות והיעילות ביותר לטיפול בסרטן", אמרה הסופרת הראשונה ניקול פרוטש, דוקטורט, מכון הסרטן דנה-פרבר ובית החולים לילדים בבוסטון. "STAT3 כבר היה מפעיל תעתוק מוכר ב-ALCL, אבל המחקר שלנו זיהה מעגל רגולציית תעתיק ליבה שנחטף על ידי STAT3 כדי להניע גנים חיוניים לצמיחת תאי ALCL."
STAT3 חוטף שלושה גורמי שעתוק המרכיבים את ה-CRC: BATF3, IRF4 ו-IKZF1. כולם באו לידי ביטוי ברמות גבוהות בתאי ALCL, למרות שחסרו להם כל מוטציות הגורמות לסרטן. הם זוהו גם כנקודות תורפה פוטנציאליות במחקרי נוק-אאוט של הגנים של DepMap Consortium. כאשר המדענים הורידו את הביטוי של כל אחד מהחלבונים הללו, זה הפחית באופן משמעותי את צמיחת תאי הסרטן, מה שהוכיח את מרכזיותו של ה-CRC.
"זהו מעגל הרגולציה הליבה הראשון, למיטב ידיעתנו, שזוהה עבור ALCL", אמר אברהם. מבין שני תת-הסוגים המולקולריים העיקריים של ALCL, לחיובי ללימפומה אנפלסטית (ALK) יש שיעור הישרדות של 80%, בעוד של-ALK שלילי יש שיעור הישרדות של 48%. בניגוד להבדלים הללו, החוקרים מצאו ששני הסוגים מסתמכים על אותו CRC.
"ALCL מייצג קבוצה מגוונת של לימפומות תאי T עם התנהגויות קליניות מובהקות", אמר פרוטש. "בעוד שמקרים חיוביים ל-ALK מגיבים היטב למעכבי ALK, ALCL שלילי של ALK הוא אגרסיבי ביותר ובעל אפשרויות טיפול ממוקדות מוגבלות, מה שמדגיש את הצורך הקריטי באסטרטגיות טיפול חדשות."
כדי להבין את ההבדל בין תת-הסוגים ולמצוא פגיעויות פוטנציאליות, מיפו החוקרים קומפלקסים מיוחדים של DNA וחלבונים הנקראים משפרי-על. ידוע כי אשכולות אלה של אלמנטים מווסת תעתוק משפיעים באופן הדוק על ביטוי הגנים. בסוגי סרטן, משפרי-על יכולים למלא תפקיד בשמירה על זהותו של הסרטן כממאירות.
המדענים גילו כי משפרי-על ששונים בין ALCLs התכנסו כדי להדגיש את אותו CRC על פני גידולי ALCL ומודלים.
"נראה שמעגל הרגולציה הליבה משותף לכל מה שטופלו באופן היסטורי כמחלות מובהקות", אמר אברהם. "לא משנה אם תא ALCL הוא ALK חיובי או ALK שלילי, הוא מסתמך על הביטוי והמשוב החיובי שמספק המעגל הזה כדי להישאר ALCL."
פגיעות פוטנציאליות מדגישות הזדמנויות טיפול
להבנת התפקיד המרכזי של ה-CRC בסרטן זה יש השלכות על הטיפול. תרופות המכוונות למשפחת החלבונים STAT וחלבונים אחרים שמאותתים דרך STAT3 כבר קיימות -; אבל הם ראו הצלחה מוגבלת, במיוחד במחלה שלילית ALK. הידע על ה-CRC והאינטראקציה שלו עם STAT3 עשוי לאפשר לפתח אסטרטגיות טיפוליות ואסטרטגיות שילוב חדשות.
"הממצאים שלנו חושפים קשר משמעותי בין חברי מעגל הרגולציה הליבה לבין STAT3", אמר פרוטש, "זה מדגיש את הפוטנציאל של טיפולים הממנפים את הקשרים הללו ומציע אפשרויות אטרקטיביות לפיתוח טיפולים חדשים ב-ALK שלילי ALCL."
אותן שיטות בהן נעשה שימוש במחקר עשויות גם לספק נתיב להבנה וחיפוש אחר פגיעות במחלות ממאירות אחרות ללא מוטציה ברורה של נהג.
"הגילוי שלנו מצביע על כך שניצול הקשר בין תלות איתות ותעות היא גישה רציונלית לפיתוח אסטרטגיות טיפול חדשות במגוון רחב של סוגי סרטן", אמר צימרמן.
מחברים ומימון
המחברים האחרים של המחקר הם Shuning He, Alla Berezovskaya, וקימברלי Stegmaier, Dana-Farber Cancer Institute ובית החולים לילדים בבוסטון; Nekesh Dharia, Genentech; ג'יימי מתיוס, לוסי הייר וסוזן טרנר, אוניברסיטת קיימברידג', בית החולים אדנברוק; לוקאס קנר, אוניברסיטת מסריק; אולף מרקל, האוניברסיטה לרפואה של וינה; ואדם דורבין, וקלסי מאהר, סנט ג'וד.
המחקר נתמך על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות (R35CA210064, R35CA210030 ו-K08CA245251), הקרן לחקר לימפומה, מלגת קרן Julia's Legacy of Hope St. Baldrick's Foundation, National Institute for Cancer Research (Programme EXCELES, ID Project No. LMPO51022) האיחוד האירופי – הדור הבא, Cancer Research UK Centre Cambridge (CTRQQR-2021100012), Alex's Lemonade Stand Foundation, Charles A. King Trust, Claudia Adams Barr Foundation ו-ALSAC, ארגון גיוס התרומות והמודעות של St. Jude.
