ניוון שרירי עמוד השדרה (SMA) היא מחלה נוירולוגית קשה שכרגע אין לה תרופה, אם כי הטיפולים הנוכחיים יכולים להקל על התסמינים. בחיפוש אחר אפשרויות טיפול טובות יותר, מדענים ב-DZNE ובאוניברסיטה הטכנולוגית של דרזדן מפנים כעת את תשומת הלב לחריגות שלא הבחינו בעבר בהתפתחות העוברית. הם מבססים את הטיעון שלהם על מחקרים של מה שנקרא אורגנואידים: תרביות רקמה שגדלו במעבדה שיכולות לשחזר תהליכי מחלה. הממצאים שלהם מתפרסמים בכתב העת תא דוחות רפואה.
ב-SMA, נוירונים בחוט השדרה מתנוונים, מה שמוביל לשיתוק ובזבוז שרירים. המחלה מתבטאת בדרך כלל בילדות ופוגעת בכ-1,500 אנשים בגרמניה. פגמים בגן ספציפי נחשבים לעורר SMA. מוטציות אלו גורמות למחסור של מה שנקרא חלבון SMN (Survival of Motor Neuron protein), שהוא קריטי לנוירונים המעורבים בשליטה מוטורית. מזה מספר שנים קיימים טיפולים רפואיים לטיפול במחסור בחלבון באמצעות ריפוי גנטי. התערבות יכולה להתחיל תוך מספר ימים לאחר הלידה. עם זאת, בעוד שגישה זו יכולה להקל על תסמיני המחלה, הניסיון עד כה מצביע על כך שהיא אינה מספקת תרופה.
הקדמה לא ידועה עד כה
כעת, מדענים מדרזדן, גרמניה, מציעים להרחיב את הפרספקטיבה בחיפוש אחר טיפולים טובים יותר.
התפיסה הנוכחית של SMA מתמקדת במחלה לאחר הלידה, כאשר המסגרת הבסיסית של מערכת העצבים נוצרת ברובה. השקפה זו מתעלמת מכך שתופעות רלוונטיות למחלה יכולות להתרחש הרבה לפני כן, כאשר מערכת העצבים עדיין מתפתחת. למעשה, המחקרים שלנו מצביעים על כך ש-SMA קשור לאנומליות בהתפתחות העוברית שלא ידועה עד כה. לפיכך אנו מאמינים כי קיימת קדמה לא מוכרת עד כה למחלה זו, וכי יש צורך בהתערבויות שחורגות מהטיפולים הקיימים.
ד"ר נטליה רודריגז-מואלה, ראש קבוצת מחקר, DZNE – המרכז הגרמני למחלות ניווניות נוירודגנרטיביות
חתיכות קטנות של טישו
לצורך מחקריהם, רודריגז-מואלה ועמיתיו יצרו "אורגנואידים" המשחזרים מאפיינים מרכזיים של חוט השדרה ושל רקמת השריר כאחד. דגימות מורכבות אלה, אם כי זעירות, של רקמה שנוצרה באופן מלאכותי, כל אחת מהן בערך בגודל של גרגר אורז, גדלו מתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים על ידי האדם. אלה הושגו בתורם על ידי תכנות מחדש של תאי העור של אנשים שנפגעו מ-SMA. "זו הפעם הראשונה שאורגנואידים במורכבות זו נוצרו ללימוד SMA", אומרת רודריגז-מואלה. "למרות שמדובר במערכות מודל שיש להן מגבלות מסוימות, הן מתקרבות למדי למצב האמיתי, מכיוון שהן מורכבות ממגוון סוגי תאים ומבני רקמות המתרחשים בגוף האדם". כאשר האורגנואידים התבגרו עם הזמן, המדענים הצליחו לחקור שלבי התפתחות שונים. "השלב המוקדם ביותר שאנו יכולים לחקות עם המודל האורגני שלנו מתאים לזה של עובר אנושי בן כמה שבועות. עם זאת, אנו משכפלים רק את חוט השדרה ורקמת השריר. החל משלב ההתפתחות המוקדם, נוכל להגיע למצב לאחר לידה, במיוחד כפי שהיא נצפית בחולים עם SMA", מסבירה רודריגז-מואלה.
סטיות סלולריות
כאשר המדענים השוו אורגנואידים עם פתולוגיה של SMA עם דגימות בריאות, הם מצאו הבדלים משמעותיים: באופן ספציפי, תאי גזע באורגנואידים SMA נטו להתפתח בטרם עת לנוירונים של חוט השדרה. בנוסף, היה עיוות באוכלוסיית התאים, כלומר, פחות נוירונים מהרגיל, שגם הם היו מאוד פגיעים, ויותר תאי שריר שמקורם בתאי הגזע. Rodríguez-Muela ועמיתיו הבחינו בהשפעות דומות בעוברי עכברים עם פתולוגיה דמוית SMA, התומכים בממצאים באורגנואידים. תרביות רקמות אלו גם הניבו תוצאה חשובה נוספת. "כאשר תיקנו את הפגם הגנטי הקשור ל-SMA, עדיין ראינו חריגות התפתחותיות, אם כי במידה פחותה", אומרת רודריגז-מואלה. "זה מצביע על כך ששיקום הגן, כפי שעושים טיפולים נוכחיים, כנראה לא מספיק כדי לתקן לחלוטין את פתולוגיית ה-SMA. זה עולה בקנה אחד עם הניסיון הקליני עד כה. לפיכך, אני מאמין, שעלינו לטפל בהפרעות ההתפתחותיות, אם אנחנו רוצים לשפר את הטיפול ב-SMA."
זרקור על רגולציה
רודריגז-מואלה חושדת שהסיבה למומים ההתפתחותיים שנצפו עשויה להיות בפגיעה בוויסות הגנים. "ייתכן שזו לא רק שאלה אם הגן המייצר את החלבון SMN פגום או לא. אולי זה רלוונטי גם אם המחסור של חלבון זה משפיע על גנים אחרים קריטיים להתפתחות המוקדמת של העובר. יכול להיות שיש השפעה רגולטורית. העובדה היא שאנחנו עדיין לא יודעים, אבל זו אפשרות סבירה", היא אומרת. "אני מאמין שצריך להמשיך ולחקור את הרעיון הזה. בטווח הארוך, זה עשוי להוביל לטיפולים משופרים המשלבים גישות קיימות עם תרופות המכוונות לוויסות גנים. כלומר, הם יצטרכו לפעול לפי מה שנקרא "אפיגנטיקה". על מנת כדי למזער את הפרעות ההתפתחותיות, סביר להניח שטיפול כזה צריך להיות מיושם בתחילת ההריון אם בדיקות טרום לידתיות מצביעות על SMA, זו יכולה להיות אופציה טיפולית.
