חוקרים מבית הספר לרפואה של איכאן בהר סיני גילו כיצד ניתן להפוך את ההזדקנות בתאי גזע יוצרים דם בעכברים על ידי תיקון פגמים בליזוזומים של תאי הגזע. פריצת הדרך, פורסם ב תא גזע של תאמזהה היפראקטיבציה ותפקוד ליזוזומלי כמניעים מרכזיים להזדקנות תאי גזע ומראה ששיקום הפירוק האיטי של תאי גזע יכול להחיות תאי גזע מיושנים ולשפר את יכולת ההתחדשות שלהם.
ליזוזומים הם מבנים מיוחדים הפועלים כמערכת המיחזור של התא, מפרקת חלבונים, חומצות גרעין, פחמימות ושומנים. ליזוזומים מצטברים ומפרקים פסולת, ובסופו של דבר ממחזרים אותה לשימוש חוזר בתהליכים ביוסינתטיים. ליזוזומים יכולים גם לאחסן חומרים מזינים שישוחררו בעת הצורך. ליזוזומים מוכרים כחיוניים לוויסות חילוף החומרים בתא, הן קטבוליזם (פירוק מולקולות מורכבות לפשוטות) והן אנבוליזם (בניית מולקולות מורכבות ממולקולות פשוטות יותר).
המחקר, בהובלת הסופר המקביל Saghi Ghaffari, MD, PhD, פרופסור לביולוגיה של תא, התפתחות והתחדשות בבית הספר לרפואה של Icahn וחבר במכון Black Family Stem Cell, מתמקד בתאי גזע המטופואטיים (HSCs). אלו הם התאים הנדירים הארוכים במח העצם האחראים על יצירת כל הדם ותאי החיסון.
ככל שאנשים מתבגרים, תאים אלו הופכים לפגומים ומאבדים את יכולתם לחדש ולתקן את מערכת הדם, מה שמפחית את יכולת הגוף להילחם בזיהומים כפי שניתן לראות אצל מבוגרים. דוגמה נוספת היא מצב הנקרא hematopoiesis clonal; מצב אסימפטומטי זה נחשב למצב טרום ממאיר המגביר את הסיכון לפתח סרטן דם והפרעות דלקתיות אחרות. שכיחותה עולה משמעותית עם הגיל.
לפי האגודה האמריקנית לסרטן, גיל מבוגר יותר ועישון הם שני גורמי הסיכון החשובים ביותר הקשורים לסיכון יחסי ומוחלט של חמש שנים לפתח סרטן כלשהו. על פי דו"ח המעקב, האפידמיולוגיה והתוצאות האחרון של המכון הלאומי לסרטן, הגיל החציוני של אבחון סרטן הוא 67 שנים.
הצוות של ד"ר Ghaffari גילה שליזוזומים ב-HSCs מיושנים הופכים לחומציות יתר, מדולדלים, פגומים ומופעלים באופן חריג, מה שמשבש את היציבות המטבולית והאפיגנטית של התאים. תוך שימוש ב-transcriptomics של תא בודד ומבחנים פונקציונליים מחמירים, החוקרים מצאו שדיכוי היפראקטיבציה זו עם מעכב ATPase Vacuolar ספציפי החזיר את השלמות הליזוזומלית ותפקוד תאי גזע יוצרי דם.
תאי הגזע הישנים התחילו לפעול שוב צעירים ובריאים. תאי גזע ישנים חזרו לפוטנציאל ההתחדשות שלהם ויכולתם להשתלה ולייצר יותר תאי גזע בריאים ודם מאוזן בתאי החיסון; הם חידשו את חילוף החומרים ואת תפקוד המיטוכונדריה שלהם, שיפרו את האפיגנום שלהם, הפחיתו את הדלקת שלהם והפסיקו לשלוח אותות "דלקת" שעלולים לגרום לנזק בגוף.
"הממצאים שלנו חושפים שהזדקנות בתאי גזע בדם אינה גורל בלתי הפיך. לתאי גזע ישנים יש את היכולת לחזור למצב צעיר; הם יכולים לחזור אחורה", אמר ד"ר גאפארי. "על ידי האטת הליזוזומים והפחתת החומציות שלהם, תאי גזע הפכו בריאים יותר ויכלו להפוך תאי דם חדשים מאוזנים ותאי גזע חדשים להרבה יותר יעילה. על ידי התמקדות בהיפראקטיביות ליזוזומלית, הצלחנו לאפס תאי גזע מיושנים למצב צעיר ובריא יותר, ולשפר את יכולתם לחדש דם ותאי חיסון".
באופן מדהים, ex vivo טיפול (כאשר תאים מוסרים מהגוף, משתנים במעבדה ומוחזרים לגוף) בתאי גזע ישנים עם המעכב הליזוזומלי הגביר את in vivo יכולת יצירת דם יותר מפי שמונה, מה שמוכיח שתיקון תפקוד לקוי ליזוזומלי יכול לשחזר פוטנציאל התחדשותי.
שיקום זה גם הפחית מסלולים דלקתיים מזיקים ומונעי אינטרפרון על ידי שיפור העיבוד הליזוזומלי של ה-DNA המיטוכונדריאלי והפחתת ההפעלה של מסלול האיתות החיסוני cGAS-STING, שהם מוצאים כמניע מרכזי של דלקת והזדקנות של תאי גזע.
התגלית פותחת אפיקים טיפוליים חדשים למנוע או להפוך הפרעות דם הקשורות לגיל ולשפר את הצלחת השתלות תאי גזע בחולים מבוגרים או את ההתניה שלהם לטיפול גנטי.
"אי תפקוד ליזומלי מופיע כמניע מרכזי להזדקנות תאי גזע", הוסיף ד"ר ג'פארי. "התמקדות במסלול זה עשויה יום אחד לסייע בשמירה על בריאות הדם והמערכת החיסונית בקרב קשישים, לשפר את תאי הגזע שלהם להשתלה ולהפחית את הסיכון להפרעות דם הקשורות לגיל ואולי להשפיע על ההזדקנות הכללית".
הצוות של ד"ר Ghaffari בוחן כעת כיצד חוסר תפקוד ליזוזומלי בתאי גזע ישנים עשוי לתרום להיווצרות תאי גזע סרטניים, שעלולים לקשר הזדקנות נורמלית של תאי גזע להתפתחות סרטן.
המחקר נערך בשיתוף פעולה עם מיקאל מנאגר, PhD, וצוותו במכון Imagine, ו-INSERM UMR 1163, Université de Paris Cité, בפריז. עם תמיכה מהמכונים הלאומיים לבריאות, מדעי תאי הגזע של מדינת ניו יורק, INSERM ו-Agence Nationale de la Recherche.
