חוקרים חושפים מדוע סרטן הריאות אצל אנשים שמעולם לא עישנו עולה וחוקרים כיצד גנטיקה, חשיפות סביבתיות ואסטרטגיות סקר חדשות עשויות לסייע באיתור מחלות מוקדם יותר ולשפר את התוצאות.
חוות דעת: סרטן ריאות אצל מעשנים לעולם: מגילוי מוקדם ועד מניעה. קרדיט תמונה: צוות Thx4Stock / Shutterstock
במאמר דעה שפורסם לאחרונה בכתב העת מגמות בסרטןחוקרים בדקו את הנטל העולמי הגובר של סרטן ריאות אצל אנשים ללא היסטוריה של עישון. תופעה זו דורשת מסגרת מחקרית וקלינית משלה, שכן מודלים מסורתיים של סרטן ריאות המבוססים על היסטוריית עישון אינם מתאימים לאוכלוסייה זו.
נטל מתהווה וביולוגיה מובהקת
סרטן הריאות מהווה את השיעור הגבוה ביותר של תמותה הקשורה לסרטן ברחבי העולם, וסרטן ריאות בקרב לא מעשנים לעולם (LCINS) מייצג אחוז הולך וגדל של המקרים, אם כי השכיחות המוחלטת נותרה נמוכה מסרטן ריאות הקשור לעישון. בצל היסטורית על ידי מחלה הקשורה לעישון, LCINS מוכר יותר ויותר כישות ביולוגית וקלינית מובהקת, כולל עומס מוטציות גידול נמוך יותר, שכיחות גבוהה של מוטציות נהגים ניתנות לפעולה, ולעתים קרובות היענות מופחתת למעכבי נקודת ביקורת חיסונית.
LCINS שכיח יותר בנשים ובאוכלוסיות אסייתיות, במיוחד בקרב נשים שמעולם לא עישנו, אם כי הסיבות להבדל המין הזה נותרו לא ברורות ומתווכחות. חולים רבים מציגים מחלה מתקדמת או גרורתית, בין היתר משום שאינם עומדים בקריטריונים המסורתיים לבדיקת סרטן ריאות, מה שמוביל לעיכוב באבחון.
רגישות גנטית והמטופואזה משובטית
זיהוי של אף פעם לא מעשנים בסיכון מוגבר הוא מאתגר מכיוון ששכיחות הבסיס נותרה נמוכה יחסית. עם זאת, נטיות ביולוגיות תורשתיות ונרכשות מופיעות כתורמות חשובות.
וריאנטים של קו הנבט בגנים מסוימים, כולל EGFR, TP53, ATM וחברי משפחת APOBEC3, נקשרו לסיכון מוגבר לסרטן ריאות. מוטציות מסוימות, כגון EGFR p.Thr790Met (T790M), מעניקות סיכון גבוה במיוחד לכל החיים ועלולות להוביל להתפתחות נגעים ריאתיים מולטיפוקליים בגילאים צעירים יותר.
בנוסף, גורמים גנטיים ספציפיים לאוכלוסיה, כגון מחיקת קו הנבט של APOBEC3A/B, מעלים באופן משמעותי את הסיכון לסרטני ריאה מסוימים בקבוצות אתניות מסוימות. ממצאים אלה מצביעים על כך שסקר גנטי, במיוחד באוכלוסיות בעלות שכיחות גבוהה, עשוי בסופו של דבר להודיע למעקב מותאם סיכונים.
hematopoiesis שבט עם פוטנציאל בלתי מוגדר (שְׁבָב) מייצג גורם סיכון נוסף. CHIP כולל מוטציות סומטיות בתאי גזע המטופואטיים, המשפיעות בדרך כלל על גנים כגון DNMT3A, TET2 ו-ASXL1. אנשים עם שברי אללים גבוהים עשויים לחוות סיכון גבוה יותר לגידולים מוצקים, כולל סרטן ריאות, ללא תלות במצב העישון.
מבחינה מכאנית, CHIP עשוי לקדם גידולים באמצעות דלקת כרונית, כולל אינטרלוקין-1β מוגבר (IL-1β) איתות. למרות שטיפולים נגד IL-1β הראו סימנים של סיכון מופחת לסרטן ריאות בחלק מהמחקרים, העדויות עדיין מעורבות. נכון לעכשיו, לא קיימות הנחיות רשמיות לבדיקת סרטן מבוססת CHIP, מה שמדגיש את הצורך במחקר נוסף לפני יישום קליני.
חשיפות סביבתיות והחשיפה
מעבר לסיכון תורשתי, ה"חשיפה" (המדד המצטבר של חשיפות סביבתיות לאורך החיים) ממלא תפקיד מרכזי בפיתוח LCINS.
חשיפה לראדון היא חומר מסרטן מבוסס היטב, במיוחד במסגרות פנימיות לא מאווררות ובאזורים גיאוגרפיים ספציפיים. בעוד שמחקרים מוקדמים התמקדו בכורים שחוו חשיפה תעסוקתית גבוהה, ראדון למגורים נותר חשש חשוב לבריאות הציבור. מחקרים מכניסטיים מצביעים על כך שקרינה גורמת לנזק גנומי, אם כי המסלולים המדויקים עדיין לא ברורים. חשיפה לקרינה אבחנתית רפואית, כולל הדמיית טומוגרפיה ממוחשבת חוזרת, הוצעה גם כתורם פוטנציאלי בחלק מהמחקרים, אם כי הקשרים הסיבתיים נותרו בבדיקה.
עישון פסיבי מגביר את הסיכון לסרטן ריאות בקרב לא מעשנים בכ-20-25%. מעניין לציין שגידולים אצל אנשים אלה אינם מציגים באופן עקבי חתימות מוטציות קלאסיות הקשורות לעישון, דבר המצביע על כך שחשיפה עקיפה לטבק עשויה לפעול באופן סינרגטי עם תהליכים ביולוגיים אחרים, כגון מוטגנזה הקשורה ל-APOBEC.
זיהום אוויר, במיוחד חלקיקים עדינים (PM2.5), הוא חומר מסרטן ידוע וקשור מאוד לשכיחות של סרטן ריאות. חשיפה גבוהה ל-PM2.5 מתאמת עם עומס מוטציות גדול יותר, מוטציות TP53, קיצור טלומרים והפעלה דלקתית במיקרו-סביבת הריאות.
בדומה למנגנונים הקשורים ל-CHIP, נראה כי דלקת הנגרמת על ידי זיהום, במיוחד איתות בתיווך IL-1β, מעודדת גידולים. עם זאת, הערכת סיכונים מסובכת על ידי חשיפה חיצונית ופנימית משתנות, במיוחד באזורים העיורים במהירות או באזורים מוגבלים במשאבים. זיהום אוויר פנימי מדלקים מוצקים או מסביבות בישול לא מאווררות עדיין לא נחקר אך עשוי להיות חשוב באזורים מסוימים.
מצבים דלקתיים ומחלות כרוניות מסוימות נקשרו גם לסיכון מוגבר לסרטן ריאות, אם כי הסיבתיות נותרה בלתי ודאית עקב מגבלות מחקר תצפיתי.
אסטרטגיות סקר, גילוי מוקדם ומניעה
גילוי מוקדם משפר באופן דרמטי את התוצאות בסרטן הריאות. ניסוי סקר הראה ירידה של 20% בתמותה מסרטן ריאות באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת במינון נמוך (LDCT) במעשנים כבדים. עם זאת, החלת LDCT על אף פעם לא מעשנים נותרה שנויה במחלוקת מכיוון שקשה להגדיר סיכון גבוה ללא היסטוריה של עישון, והחששות נמשכים לגבי תוצאות חיוביות שגויות, אבחון יתר ויעילות עלות, במיוחד בהתחשב בשכיחות הבסיס הנמוכה יחסית בקרב לא מעשנים.
ניסוי קליני של אנשים שמעולם לא עישנו בטייוואן זיהה סיכון מוגבר בקרב לא מעשנים עם היסטוריה משפחתית מדרגה ראשונה של סרטן ריאות, מה שגרם להרחבת קריטריוני הסקר הלאומיים. נתונים ראשוניים מצביעים על כך ש-LDCT עשוי להיות יעיל בתת-קבוצות נבחרות בסיכון גבוה שלא מעשנים, כגון נשים אסייתיות עם נטייה משפחתית. עם זאת, חסרים מחקרים אקראיים המעריכים את תועלת התמותה ואת העלות-תועלת באוכלוסיות רחבות יותר שלעולם לא מעשנות. בדיקות דם רבות לגילוי מוקדם של סרטן המבוססות על DNA של גידול במחזור נמצאות גם הן בבדיקה, אם כי רגישותן לגילוי סרטן ריאות מוקדם מאוד נותרה מוגבלת.
גם אסטרטגיות מניעה מתפתחות. טיפולים ממוקדים, אימונותרפיות וחיסונים לסרטן נמצאים בבדיקה לטיפול במחלה קדם ממאירה או בשלב מוקדם. חיסונים המכוונים לניאו אנטיגנים משובטים, כמו גם גישות מבוססות פפטידים כגון CIMAvax-EGF, נבדקים לגבי הפוטנציאל המניעתי שלהם. מכיוון שגידולי LCINS מכילים לעתים קרובות מוטציות מובילות אימונוגניות ניתנות לפעולה, אוכלוסייה זו עשויה להתאים במיוחד לאסטרטגיות יירוט מבוססות חיסונים. עם זאת, התועלת חייבת לעלות על הסיכונים של רעילות ועלויות כלכליות, ויעילות קלינית נותרה לא ברורה.
מסקנות
LCINS היא בעיה בריאותית עולמית חשובה יותר ויותר הדורשת גישות אבחון, סקר וטיפול מובחנות. שילוב רגישות גנטית, המטופואזה משובטית, היסטוריה משפחתית וחשיפות סביבתיות במודלים של סיכון מקיפים עשוי לאפשר סקר ומניעה מדויקים יותר. קידום ההבנה הביולוגית של LCINS תהיה חיונית לפיתוח אסטרטגיות יירוט מותאמות המסוגלות להפחית את התמותה באוכלוסיית חולים זו שהולכת וגדלה.
