המחקר קושר שינויים גנטיים ורגולטוריים לייצור אריתרוציטים מוגבר ולסיכון ללוקמיה תוך זיהוי עקה חמצונית כגורם מפתח בהפרעות אלו.
במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעבחנו החוקרים את המאפיינים התאיים והמנגנונים המולקולריים המגבירים את הפגיעות של ילדים עם תסמונת דאון ללוקמיה או סרטן הדם.
רֶקַע
תסמונת דאון, הפרעה גנטית המאופיינת בעותק נוסף של הכרומוזום ה-21 (טריזומיה 21), פוגעת בסביבות אחד מכל 1,000 אנשים ומעלה את הסיכוי לפתח לוקמיה בילדים בחמש השנים הראשונות.
במהלך התפתחות תאי דם, תאי גזע הופכים לשושלת מיאלואידית או לימפואידית. לוקמיה מיאלואידית כרוכה בעודף של תאי אבות בשושלת המיאלואידית, כלומר אלו שמולידים תאי דם אדומים (RBCs), מגה-קריוציטים יוצרי טסיות ותאי חיסון מולדים כמו מונוציטים ומקרופאגים.
מחקר משנת 2021 מצא שטריזומיה על כרומוזום 21 נחוצה כדי שלוקמיה תתחיל בתאי כבד עובריים אך לא להתקדמות לוקמיה מיאלואידית. מחקרים קודמים על תסמונת דאון הראו עלייה בתאי אבות אריתרואידים-מגאקריוציטים בכבדי העובר אך לא בתוך מוח העצם.
לגבי המחקר
חוקרי המחקר הנוכחי שילבו רצף חומצה ריבונוקלאית חד-תאית (scRNA-seq) ונגישות לכרומטין עם תעתיק מרחבי כדי לחקור שינויים אפיגנטיים וטרנסקריפטומיים המגבירים את הרגישות ללוקמיה בקרב ילדים בתסמונת דאון.
החוקרים אספו דגימות מח עצם וכבד עובריים אנושיים משלושה עוברים עם שני עותקים על כרומוזום 21 (דיזומיה) ו-15 עוברים טריזומיים ב-14 שבועות (חציון) לאחר ההתעברות. הם בחנו את המקום והתהליכים של הפרעה הקשורה לתסמונת דאון בהתפתחות תאי הדם במהלך גדילת העובר, כמו גם את תפקידה בהעלאת הסיכוי לפתח לוקמיה מיאלואידית.
מחקרי שעתוק RNA העריכו את ביטוי הגנים. נגישות של חומצה Deoxyribonucleic (DNA) למנגנון התעתיק הצביעה על ויסות אפיגנטי של ביטוי גנים. רצף חומצה ריבו-נוקלאית גרעין בודד (snRNA-seq) ובדיקת תא בודד לרצף כרומטין נגיש ל-transposase (scATAC-seq) העריכו שינויים בכרומטין וביטוי גנים.
חוקרים העריכו את ההתפלגות המרחבית של תאים בתוך הכבד ומח העצם, האתרים העיקריים של ייצור תאי דם בעובר. ציטומטריית זרימה השוותה את ההרכבים התאיים של כבדי עובר טריזומיים ודיסומיים. אפיון האפיגנום של תאים המטופואטיים בודדים בכבד עוברי טריזומיה חשף מערכות ויסות גנים השולטות בפנוטיפים.
חוקרים בחנו וריאציות גנטיות הקשורות למחלות דם כדי לזהות גנים נגישים למנגנון התעתיק ואשר הפעלתם עשויה לתרום להטיה האריתרואידית בתאי גזע המטופואיטיים טריזומיים (HSCs) מהכבד העובר. הם השתמשו ב-Eukaryot Promoter Database (EPD) ובמודל הפעילות לפי מגע (ABC) כדי לבחון העשרה של גורמי שעתוק במקדמים ובמשפרים, בהתאמה.
תוצאות
בכבדי עובר טריזומיים היה אחוז מוגבר של תאי אריתרואידים ואבות טסיות דם (מגאקריוציטים) והתפתחות לא תקינה של תאי B. הם הראו העשרה של תאים שיכולים להמיר כל תאי דם בוגרים במהלך החיים, כלומר HSCs ואב רב-פוטנטיים (MPPs), שהם מתרבים יותר מאלה הנראים בכבדים עובריים דיסומיים. יש לציין, יכולת התפשטות מוגברת זו נעדרה ברקמות העצם הטריזומיות. מח עצם טריזומי הדגים היווצרות לא תקינה של תאי אבות עצם, מה שעשוי להסביר את חוסרי העצם לאחר הלידה הנראים בתסמונת דאון.
ילדים עם תסמונת דאון נוטים יותר לחלות בלוקמיה: תאי גזע מרמזים למה
מחקרי שעתוק גנים גילו שמינימום שליש מהגנים בכרומוזום 21 חייבים להראות ביטוי חזק כדי שיהיו להם השפעות ברמת הגנום על שושלת התאים המעורבים. חתימת תעתוק זו משתנה לפי סוג תא וכוללת גנים לשגשוג תאים. חתימת התמלול מצביעה גם על תקלה במיטוכונדריה ולחץ חמצוני מוגבר כתוצאה ממיני חמצן תגובתיים גבוהים (ROS), המאותות מולקולות שפוגעות בתאים וב-DNA.
הגן GATA-binding factor 1 (GATA1) הראה וויסות עלייה ב-HSCs מכבד עוברי טריזומי. העלייה משמעותית מאחר ו-GATA1 מקודדת לחלבוני גורמי שעתוק המווסתים את היווצרותם של מגה-קריוציטים ותאי אריתרואידים ועוברים מוטציות בילדים עם תסמונת דאון המפתחים לוקמיה מיאלואידית. מוטציות GATA1, בשילוב עם טריזומיה 21, מגדילות את מספר תאי אבות מגה-קריוציטים, מונעות את ההבשלה הסופית של מגה-קריוציטים וגורמות ללוקמיה.
טריזומיה 21 משנה את הכרומטין (DNA בצורה ארוזה). Ts21 HSCs מתוכננים לשושלת האריתרואידים על ידי שינוי כרומטין. העיצוב מחדש מאפשר לגורמי שעתוק כמו גורם שעתוק קשור ל-RUNX (RUNX1), לוקוס מורכב של MDS1 ו-EVI1 (MECOM) ו-GATA1 להיקשר ל-DNA, במיוחד באזורים רגולטוריים הידועים כמשפרים, המקדמים שעתוק.
יתר על כן, GATA1 משתנה בין HSCs trisomic, מה שהופך אותו לנגיש יותר לגורמי שעתוק בהשוואה ל-HSCs דיסומי. הממצא עשוי להסביר, לפחות חלקית, את ביטוי היתר של GATA1, שעשוי לשפר את ההטיה המגה-קריוציטית והאריתרואידית של טריזומיה 21 HSCs.
מַסְקָנָה
המחקר הראה שטריזומיה 21 מעוררת סדרה של אירועים שגורמים לאנשים עם תסמונת דאון לפתח לוקמיה מיאלואידית. האירועים כוללים העשרה של HSCs עוברי פרוליפרטיבי, מוטה לאריתרואידים, עם לחץ חמצוני מוגבר הקשור ל-ROS וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, המאפשרים התפתחות של מוטציות בגן GATA1. המחקר מציע הליך סלקטיבי, בוחר את HSCs העוברי של טריזומיה 21 המותאמים ביותר עם כרומטין נגיש לאחר 12 עד 14 שבועות של הריון.
