מדוע הפרשת גלוקגון הנגרמת על ידי היפוגליקמיה הופכת לקויה בסוכרת

ממצאים חדשים מעלים את האפשרות של אסטרטגיות טיפוליות מבטיחות לטיפול בהיפוגליקמיה בחולי סוכרת מסוג 1.

במחקר שפורסם לאחרונה ב מטבוליזם של הטבעצוות חוקרים אירופאים השתמש במודלים פוליגניים של עכברים של סוכרת אנושית מסוג 1 כדי לקבוע את המנגנונים הבסיסיים של הפרשת גלוקגון הנגרמת על ידי היפוגליקמיה.

רֶקַע

סוכרת מסוג 1 היא הפרעה אוטואימונית שבה תאי החיסון של הגוף תוקפים את תאי ה-β המייצרים אינסולין. אינסולין מווסת את רמות הסוכר בדם בכך שהוא מאפשר לתאים לספוג גלוקוז מזרם הדם. עם זאת, סוכרת מסוג 1 כוללת גם חוסר ויסות של הורמון הגלוקגון, המופרש בלבלב בתגובה להיפוגליקמיה וממריץ את הכבד לשחרר גלוקוז מאוחסן לזרם הדם.

ההפרעה בתגובת הגלוקגון אצל אנשים עם סוכרת מסוג 1 מובילה לרמות נמוכות באופן מסוכן של סוכר בדם, התורמות לקרוב ל-10% מהתמותה בקרב חולי סוכרת מסוג 1. במודלים של עכברים של סוכרת מסוג 1, הפרשת גלוקגון לוויסות נגד של רמות הסוכר בדם משוחזרת כאשר מטופלים באנטגוניסטים לקולטן סומטוסטטין. עם זאת, המנגנונים הבסיסיים של הפרשת גלוקגון משוחזרת זו והאם אותו מנגנון יעיל בבני אדם עדיין לא ברור.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי השתמש במודל עכברי סוכרת מסוג 1 מוכר, העכברים שאינם סובלים מהשמנת יתר או עכברי NOD, כדי להבין את הפרשת הגלוקגון הנגרמת על ידי היפוגליקמיה בסוכרת מסוג 1. החוקרים השוו את המנגנונים הביולוגיים הקשורים להפרשת גלוקגון בעכברי NOD לאלו בעכברים שאינם חולי סוכרת.

רמות הגלוקוז בדם של העכברים נוטרו באופן קבוע, והן נחקרו בגילאים שונים והשוו במסגרות ניסוי שונות. בנוסף, נעשה שימוש במודלים אחרים של עכברים מהונדסים גנטית כדי לחקור פעילויות סלולריות ספציפיות.

המחקר השתמש גם בתאי איים אנושיים שהתקבלו מתורמים עם וללא סוכרת מסוג 1, אשר טופחו במשך יומיים לפני שנחקרו דפוסי הפרשת ההורמונים. גם תאי האיים מהלבלב של ה-NOD ועכברים שאינם חולי סוכרת בודדו והורבו לניתוח נוסף.

החוקרים ביצעו הדמיית סידן של תאים חיים בתאי האיים, שם התאים היו מקובעים בתאים מותאמים אישית. הם גם ערכו הדמיית זמן-lapse באמצעות מיקרוסקופ קונפוקאלי. הנתונים שהתקבלו מזה נותחו כדי לנרמל אותות הקרינה ולחשב את תדירות תנודת יוני הסידן.

תאי האיים היו מקובעים גם בפאראפורמלדהיד, עברו חלחול ולאחר מכן הודגרו עם נוגדנים ראשוניים ומשניים לצביעה של גלוקגון, אינסולין וסומטוסטטין. בדיקת גלוקומטר ומבחן אימונוסורבנט מקושר אנזים (ELISA) שימשה למדידת רמות הפלזמה של גלוקוז וגלוקגון, בהתאמה, לפני ואחרי הזרקות אינסולין. בחלק מהניסויים ניתנו גם אנטגוניסטים לקולטן סומטוסטטין.

יתר על כן, נערכו הקלטות אלקטרופיזיולוגיות עבור תאי δ, התאים האנדוקריניים באיי הלבלב המייצרים סומטוסטטין, המווסת את הפרשת האינסולין והגלוקגון. בנוסף, ניתוחים אופטוגנטיים, שבהם חלבונים רגישים לאור מוכנסים לתאים כדי לאפשר שליטה מבוססת אור על פעילות התא, נערכו הן בתאי β והן ב-δ של האיים.

שיטות מולקולריות כגון מיצוי חומצה ריבונוקלאית (RNA), סינתזה של חומצה דהאוקסיריבונוקלאית העתקה (cDNA) ותגובת שרשרת פולימראז כמותית (qPCR) נערכו למדידת ביטוי גנים ולמדידות גליקוגן ברקמת הכבד.

תוצאות

המחקר דיווח על ירידה של 97% בתכולת האינסולין בלבלב וירידה משמעותית באזור האי ללא שינוי בתכולת הגלוקגון. בעכברים שאינם חולי סוכרת, סוכר נמוך בדם הביא לגירוי חזק של הפרשת גלוקגון, אך בעכברי NOD, התגובה להיפוגליקמיה הייתה חלשה יותר באופן משמעותי. עם זאת, היכולת לייצר ולהפריש גלוקגון נותרה לא מושפעת בעכברי ה-NOD, מה שמעיד שהבעיה נעוצה לא בייצור ההורמון אלא בוויסות.

המחקר מצא עוד כי עכברי ה-NOD הראו עלייה ניכרת בהפרשת סומטוסטטין, המעכב את שחרור הגלוקגון, מה שמסביר מדוע אנטגוניסטים לקולטן סומטוסטטין היו יעילים במודלים של עכברים של סוכרת מסוג 1. ממצאים אלו הדגישו את תפקידה של הפרשת יתר של סומטוסטטין בתפקוד לקוי של גלוקגון בסוכרת מסוג 1.

המחקר גם גילה שהצימוד החשמלי בין תאי ה-β לתאי ה-δ המייצרים סומטוסטטין הופרע בסוכרת מסוג 1. בדרך כלל, פעילות תאי ה-δ מדוכאת על ידי תאי ה-β במצבי היפוגליקמיה, ומונעת שחרור של סומטוסטטין, דבר שיביא להפרשת גלוקגון. עם זאת, הרס תאי β בסוכרת מסוג 1 מביא להפרשה בלתי מבוקרת של סומטוסטטין, המעכב את שחרור הגלוקגון.

שיבושים דומים נצפו בתאי האיים האנושיים, עם רמות גבוהות של סומטוסטטין והפרשת גלוקגון נמוכה אפילו בתנאים היפוגליקמיים. תוצאות אלו הצביעו על כך שהעיכוב של סומטוסטטין יכול לשחזר את הפרשת הגלוקגון, ולספק אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית לטיפול בהיפוגליקמיה בחולי סוכרת מסוג 1.

מסקנות

בסך הכל, המחקר מצא כי הפרשה לקויה של גלוקגון בסוכרת מסוג 1 נובעת מהפרשה מוגזמת של סומטוסטטין עקב הפרעה בוויסות של תאי δ על ידי תאי β. חסימת קולטני הסומטוסטטין עשויה לשחזר את הפרשת הגלוקגון, מה שמספק אסטרטגיה טיפולית מבטיחה לטיפול בהיפוגליקמיה בחולי סוכרת מסוג 1.