מחקר עולמי מרכזי מראה כי ציוני הסיכון של אלצהיימר הנגזרים באירופה יכולים לחזות מחלה באבות אבות רבים, אך נופלים בקבוצות שונות גנטית, ומדגישות את הצורך בכלים גנומיים שווים.
המחקר: העברה של מחלת אלצהיימר שמקורם באירופה ציוני סיכון פוליגני בקרב אוכלוסיות רב-חשיבות. קרדיט תמונה: Azurhino / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת גנטיקה של טבעצוות רב-מוסדי של חוקרים העריך אם ניתן ליישם ציוני סיכון פוליגניים (PGS) למחלת אלצהיימר (AD), הנגזרים מנתונים גנטיים אירופיים בעיקרם, על אוכלוסיות גלובליות מאבות אבות מגוונים.
המחקר מצא כי ניתן להשתמש בנתוני המחקר של האגודה הכוללת גנום (GWAS) שמקורו באירופה כדי לחזות ריכוזי סמן ביולוגי וגילם עם הופעת מחלת האלצהיימר על פני קבוצות אבות שונות, כולל אסייתי, אפריקני, היספני ואחרים, ברמת דיוק משמעותית. עם זאת, נצפתה כוח החיזוי של PGS כמי שנחשף בקבוצות רבות שאינן אירופיות והיה חלש במיוחד אצל אנשים ממוצא אבות אפריקני. באופן מעודד, כאשר גן הסיכון של אלצהיימר המפתח, Apoeנכלל, מודל חוצה-חשיבות ששילב נתוני רב-אנקביות שיפר את הערכת הסיכון של PGS בקרב אוכלוסיות לא-אירופיות. ממצאים אלה מדגישים את התועלת הקלינית הנוכחית של PGS ומדגישים את הצורך בפיתוח כלים גנטיים שוויוניים יותר, הכוללים אבות למחלת אלצהיימר.
רֶקַע
ציוני סיכון פוליגניים (PGSS) הם מדד משולב המעריך את ההשפעה הקולקטיבית של גרסאות גנטיות רבות, ובכך מחשוב הסיכון של האדם לפתח מחלות מורכבות, במיוחד אלה עם תורשת גבוהה. מחלת אלצהיימר (AD), הפרעה נוירו-ניוונית מתקדמת שתורשתו נעה בין 60-80%, היא מועמדת ראשונה ליישום PGS.
ביקורת הולכת וגוברת על היישום הגלובלי של PGS היא שרוב ה- PGSS עד כה נגזרו ממחקרי אגודות רחבי הגנום (GWAS), המוטים מאוד כלפי אנשים ממוצא אירופי. ביקורות טוענות כי שיפוע זה מגביל את הדיוק של מודל PSG באוכלוסיות אחרות, ומעלה חששות מהון עצמי בהערכת הסיכון הגנטי. בדיקות קודמות בקנה מידה קטן תוך שימוש במודלים של PSG בקבוצות קוריאניות ושחורות הדגימו את הביצועים החיזוי המופחתים אך הציעו דמיון מבטיח בתוצאות.
לרוע המזל, בהתחשב בהיעדר חקירות בקנה מידה גדול המתמקדות באופן ספציפי בהעברת ה- PGSS של אלצהיימר שמקורו באירופה באוכלוסיות רב-אנדניות, שאלות קריטיות נותרו ללא מענה: האם כלים חזויים שנבנו עבור קבוצה אתנית אחת מאבחנת את כולם יחסית, או האם אנו מסתכנים בהרחבת דלדי הביטחון לפני כן?
על המחקר
המחקר הנוכחי הרכיב ציוני PSG באמצעות מטה-אנליזה גדולה של GWAS אירופית, ממנו הוחרגו באופן ספציפי מערכי נתונים גדולים כמו בנק הביולוגי בבריטניה כדי להבטיח עצמאות סטטיסטית. החוקרים השתמשו בנתונים אלה כדי ליצור PGS חדש המכונה "PGSALZ" המתמקד ב 83 פולימורפיזמות יחיד-נוקליאוטידים הקשורים לספירה (SNPs), למעט ה- Apoe (אפוליפופרוטאין ה) לוקוס.
ציוני המודל של PGSALZ רומן הוחלו על אוכלוסיות יעד מרובות, כולל אירופה, מזרח אסיה, אפריקאית, היספנית ואחרים, בסך הכל מאות אלפי משתתפים. מערכי הנתונים של GWAS מגוונים מבחינה אתנית, מוגבלים ומגוונים בפרוטוקולי איסוף נתונים וייצור סיכום, התקבלו ממקורות הכוללים ניאגאדים, מרכז מסדי הנתונים הלאומי למדעי הבי-מדע ביפן (NBDC) ומחקרים שונים מבוססי ארה"ב.
כדי לחקור האם מודלים של PGS של טרנס-אנקביות הדגימו דיוק חיזוי משופר, מערכי נתונים אירופיים קיימים לפני כן הוסיפו נתוני GWAS יפניים, הודים, אפריקאים, ארה"ב, ונתוני GWAs שאינם אירופאים. ראוי לציין כי ציוני המודל של PGSALZ באירופה בלבד הושוו לעומת גרסאות מודל טרנס-אנטריות כדי להעריך ישירות את שינויים בביצועים באוכלוסיות שאינן אירופיות. כל הדגמים הותאמו למפגינים פוטנציאליים, כולל Apoe סטטוס, גיל, מין ומבנה אוכלוסייה.
ניתוחים סטטיסטיים העריכו את ביצועי ה- PSG בין אוכלוסיות, במדידת אופן ציוני העוקבים אחר מקרי האלצהיימר בפועל, גיל ההופעה, ורמות ביו-סמן (למשל, עמילואיד-בטא) בנוזל מוחי. הדיוק החזוי של מודל PSG הוערך באמצעות יחסי הסיכויים (ORS), ערכים חזויים כמו Nagelkerke R², ומדדים סטנדרטיים אחרים. בדיקות רגישות, מטה-אנליזה מדויקת ושכפול בין קבוצות מרובות חיזקו את מסקנות החוקרים.
ממצאי לימוד
'המגה-אנליזה' הנוכחית הניבה מספר ממצאים משמעותיים. הבולט ביותר, המודל של PGSALZ הנגזר באירופה היה קשור באופן משמעותי לסיכון האלצהיימר בקבוצות אתניות רבות שאינן אירופיות, כולל אוכלוסיות אסייתיות, היספניות וצפון אפריקה, עם אסוציאציות מובהקות סטטיסטית, אם כי לעתים קרובות חלשות, בהשוואה לנושאים אירופיים. יחסי הסיכויים לסיכון החזוי למודל והופעת מחלות נותרו משמעותיים, ו- PGS מתואמים עם סמני ביולוגי CSF על פני אבות.
עם זאת, כמה אוכלוסיות, במיוחד אלה באזורים אפריקאים, הראו ירידות בולטות בביצועים חזויים של המודל. קבוצות שמדרום לסהרה הן דוגמאות בולטות, אולי כתוצאה מחוסר שיווי המשקל שלהן (LD) ודפוסי תדר האלל השונים באופן משמעותי ביותר מאלה של האירופאים.
באופן חיוני, היתרון בשילוב נתונים מגוונים היה ניואנס. ציון סיכון חוצה אנקביות מורכב יותר בדרך כלל לא העלה על הציון הפשוט שמקורו באירופה כאשר Apoe האזור הגנטי לא נכלל. עם זאת, המודל של חילוף החוצה היה היעיל ביותר והראה שיפור ברור בתחזית הסיכון לאוכלוסיות שאינן אירופיות כאשר Apoe האזור נכלל, והציע כי Apoe לוקוס עצמו מחזיק במידע גנטי מרכזי המשתנה בין אבות אבות והוא קריטי לשיפור חיזוי הסיכון בקבוצות מגוונות.
יתר על כן, המחקר אישר את הספציפיות של הציונים הגנטיים. הקשר שלהם לסיכון למחלות היה החזק ביותר לאבחון האלצהיימר ונחלש כאשר האבחנה הורחבה לדמנציה מכל הסיבות, ומאשרת את הציונים לוכדים מידע גנטי ספציפי לספירה.
השוואה ישירה בין מודלים של אירופה בלבד לבין חוצה אנקביות אישרה תוצאות אלה, מה שמרמז כי מודלים של PGS הנגזרים באירופה לוכדים חלק ניכר מאדריכלות הסיכון המשותפת של האלצהיימר על פני קבוצות מגוונות אתניות אך מאבדות דיוק באוכלוסיות מרוחקות גנטית.
מסקנות
המחקר הנוכחי של ציון הדרך מאשר כי הציונים הפוליגניים של אלצהיימר הנגזרים באירופה הם בעלי ערך חיזוי על פני מספר אבות, מה שמזהיר כי הם לא מתפקדים באוכלוסיות רחוקות גנטית כמו אלה באפריקה שמדרום לסהרה. זה מדגיש כיצד שילוב אפילו מוגבל Apoe אזור גנים בקבוצות מגוונות.
הממצאים מדגישים מסלול קדימה: הרחבת גיוון ה- GWAS אינה מועילה בלבד, יש צורך לבנות כלים גנטיים הוגנים, הכללים ושימושיים קלינית. ככל שהתחום עובר לעבר מניעה מבוססת גנטית, התערבות מוקדמת והתערבויות בהתאמה אישית של AD, דרישות הון עצמי אנו מבטיחים הערכות סיכון לעבוד עבור כולם, ולא רק לאלה ממוצא אירופי.
