המבנים הראשונים באורך מלא של שני חלבוני צ'פרון הלם חום במתחם חושפים את האזור המבני העיקרי המסדיר את תפקודם, כך עולה ממחקר חדש מבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד. קומפלקס הצ'פרון קושר חלבונים מקופלים לא נכון ונותן להם הזדמנות נוספת להתקפל נכון. תהליך זה חיוני לתאים מכיוון שחלבונים מקופלים שלא כהלכה נוטים לצבור, מה שעשוי לגרום למערך מגוון של מחלות. עם זאת, המנגנון שבאמצעותו שני חלבוני צ'פרון הלם החום העיקריים הללו, HSP40 ו- HSP70, קושרים זה את זה ופפטידים שלא היו מקופלים לא היה ברור. המבנים החדשים אפשרו למדענים לזהות כיצד פועלת המכונות הסלולריות. הממצאים פורסמו היום ב תא מולקולריו
"חלבוני צ'פרון של הלם חום מהווים את קו ההגנה הראשון מפני התקפת חלבונים וצבירה של חלבונים, מבשר למחלות רבות", אמר הסופר המקביל Charalampos Babis Kalodimos, PhD, יו"ר המחלקה לביולוגיה מבנית בסנט ג'וד.
הראינו כיצד שני חלבוני צ'פרון הלם החום הספציפיים הללו נפגשים יחד, חושפים מערך מנגנונים שלא היה ידוע בעבר המסביר כיצד הם עובדים במקביל, וכיצד הם יכולים לתקלה. "
Charalampos Babis Kalodimos, המחלקה לביולוגיה מבנית, בית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד
חלבוני צ'פרון הלם חום הם חיוניים ברוב האורגניזמים, עם גרסאות דומות שנמצאות מחיידקים לבני אדם. ידוע כי ידוע כי HSP40 ו- HSP70 מסייעים לחלבונים שלא היו מקופלים בצורה נכונה מחדש, עם עשרות שנים של מחקר על תפקודם כחלבוני צ'פרון. הגרסאות האנושיות של חלבונים אלה קשורות גם למספר מחלות. עם זאת, בדיוק כיצד HSP40 ו- HSP90 קשורים חלבון לקוח זה לזה לא היה ידוע, מכיוון שאיש לא הצליח להתגבר על המכשולים הטכניים המעורבים בלכידת המבנה המסיבי באורך מלא.
במקום להשתמש בגישה יחידה, מדעני סנט ג'וד יחד יחד מיקרוסקופיית אלקטרונים קריוגנית, הדמיית תהודה מגנטית גרעינית ונתוני קריסטלוגרפיה של רנטגן כדי לפתור סוף סוף את מבנה המתחם החיידקי. הם תפסו צורות מרובות של המבנה, המורכבות מדימרים (זוגות) של HSP70 אינטראקציה עם דימרים של HSP40, במספר מצבים שונים של חלבוני לקוח מחייבים.
קלודימוס אמר כי "והכי חשוב, תפסנו את המבנים באורך המלא של המדינות הפעילות והעוכנות, הקשורות לחלבון מקופל שגוי". "אבל גם פתרנו מספר חלקים קטנים יותר. על ידי הרכבתם יחד הם נתנו לנו מודל חדש כיצד מתפקד קומפלקס HSP40 ו- HSP70 באמת."
אזור G/F מטפל במסירי חלבון הלם חום
מוטציות באזור ספציפי של HSP40 קשורות למגוון מחלות, כולל מחלות ניווניות רבות, אך כיצד המוטציות הללו משבשות את התפקודים הרגילים לא היו ידועים. האזור עשיר בחומצות אמינו שמורות מאוד הנקראות גליצינים ופנילאלנינים, אם כי תפקידיהם המדויקים לא היו ברורים. המבנים חשפו כי אזור זה של HSP40 קושר תחילה חלבון לקוח, ואז פנילאלנין מסוים נקשר לאתר הכריכה של המצע ב- HSP70. לאחר מכן פנילאלנין מושך את החלבון המקופל לא נכון לאתר הכריכה של המצע, ומעביר את עצמו, אם כי שאר HSP40 נשאר כבול ל- HSP70. לאחר המסירה, הפפטיד המקופל שגוי נפרש על ידי HSP70.
קלודימוס אמר כי "חשפנו לראשונה את מנגנון המסירה, שם HSP40 נותן ללקוח ל- HSP70 על ידי תחילה על ידי פנילאלנין לכיס הכריכה, אשר לאחר מכן מעביר את הלקוח לאותו אתר." "אבל אז, על ידי יש מבנים של המתחם במצבים מרובים, ראינו גם כיצד המתחם משחרר חלבוני לקוחות."
המדענים גילו שכאשר ATP, מטבע האנרגיה של התא, נקשר ל- HSP70, HSP70 משנה את צורתו, ודוחף את הפנילאלנין חזרה לכיס הכריכה, מה שבתורו דוחף את חלבון הלקוח ומשחרר אותו לתא. לאחר מכן, HSP40 עוזב את HSP70 ואז זמין לחיבור חלבון מקופל נוסף, מתחיל את התהליך שוב.
"אנו מבינים כעת באופן מכני כיצד הצ'פרונים ולקוח החלבון יוצרים את המורכב הגדול מאוד הזה, כיצד הם משתחררים ואיך הם עוברים במדינות אלה," אמר קלודימוס. "בעזרת הידע הזה יש לנו מקום התחלתי לחפש התערבויות טיפוליות לפצות על מוטציות הגורמות למחלות, לנצל כיעדי תרופות בסרטן או לעורר אנטיביוטיקה מהדור הבא. "
