פרופ' לסלי לייסרוביץ' הסתקרן לראשונה ממלריה כשהיה ילד צעיר בדרום אפריקה. אביו, שחיפש את היבשת בחיפוש אחר עצים לעסק המשפחתי, החזיר לא רק סיפורים על פילים וגורילות אלא גם פריחות בעור וצלצולים באוזניו, תופעות לוואי של הכינין שלקח כדי למנוע מלריה. עשרות שנים מאוחר יותר, בזמן שלמד קריסטלים במכון ויצמן למדע, הבין לייסרוביץ שהמלריה למעשה רלוונטית באופן מפתיע למחקר שלו. הוא למד שטפיל המלריה משגשג בתוך תאי דם אדומים הודות לכישרון שלו ליצור גבישים, והוא יצא לחקור גבישים אלה, לאחר מכן איחד כוחות עם עמית לפקולטה לכימיה, פרופ' מיכאל אלבאום.
מחקר חדש – בראשות אלבאום ולייסרוביץ ונערך בשיתוף עם צוותי מחקר בולטים ברחבי העולם – הגיע לשיאו במאמר מדעי שעשוי לעזור להערים על טפיל המלריה. הוא חושף בפירוט חסר תקדים את מבנה הגבישים שהטפיל בונה כדי לשרוד. מכיוון שרוב התרופות נגד מלריה נחשבות לפעול על ידי הפרעה להיווצרות ולצמיחה של גבישים אלה, הממצאים החדשים עשויים להוביל לשיפור התרופות נגד מלריה.
"הייתה התקדמות עצומה בטכנולוגיות הדמיה כמו מיקרוסקופ אלקטרונים וקרני רנטגן, והבנו שאנחנו יכולים ליישם אותן כדי לעשות משהו טוב עבור האנושות", אומר אלבאום, ומסביר איך המחקר הזה הגיע. "זו הייתה הזדמנות שפשוט לא יכולנו לוותר עליה".
לראות פיגמנט מלריה בצורה חדשה לגמרי
למרות ששכיחות המלריה צומצמה באופן דרסטי בשני העשורים הראשונים של ה-21רְחוֹב המחלה נותרה בעיית בריאות עולמית עצומה, והורגת יותר מחצי מיליון אנשים מדי שנה, רובם ילדים צעירים. חלק ניכר ממאמצי ההדברה מכוונים להדברת היתושים שבאמצעות עקיצתם מעבירים את טפיל המלריה – אורגניזם חד-תאי השייך לסוג. פלסמודיום. גם תרופות נגד מלריה חיוניות למאמץ זה, אך רבות מהתרופות הקיימות איבדו את יעילותן מכיוון שהטפילים הפכו עמידים בפניהן. תרופות משופרות יכולות לעזור לשבור את מעגל המעבר של הטפיל מיתושים לבני אדם ובחזרה.
ייצור הגבישים הוא טריק הישרדותי בו משתמש הטפיל בהשתלטותו על תאי הדם. תמרון זה מאפשר לו להתענג על המוגלובין, החלבון נושא החמצן בדם. עיכול ההמוגלובין משחרר heme, קומפלקס מולקולרי המכיל ברזל הדרוש לקשירת חמצן. עם זאת, משוחרר מהחלבון שמסביב, heme כל כך תגובתי שהוא יכול להרוג את הטפיל. בדיוק בגלל זה פלסמודיום מבצע תעלול הישרדות, שבו הוא הופך את ההם לבלתי מזיק על ידי אריזתו לתוך גבישים בצבע כהה הידוע כפיגמנט המלריה, או יותר טכנית, כמו המוזואין. כאשר התגלה ב-19ה' המאה, תחילה חשבו שהמוזואין נוצר על ידי גופו של החולה בתגובה לזיהום, אך המקור האמיתי שלו – דרך מעשי הטפיל – הובן בסופו של דבר.
במחקריו המוקדמים על גבישי המוזואין, הוקסם לייסרוביץ מהסימטריות שלהם, נושא עליו עבד שנים רבות עם עמיתו ויצמן פרופ' מאיר להב. כשהוא מיושם על מלריה, הנושא הזה הופך לעניין של חיים ומוות: הדרכים השונות שבהן מולקולות ההם משתלבות בגבישים לא רק יוצרות סימטריות שונות אלא יכולות גם להשפיע על צמיחת הגבישים, שבתורה יכולה לחתום את גורלו של הטפיל. עם זאת, ניואנסים מבניים כאלה היו עדינים מכדי להיפתר בשיטות של היום.
בינתיים, אלבאום עבד באופן עצמאי על פלסמודיום מזווית אחרת לגמרי. יחד עם עמיתים באוניברסיטה העברית בירושלים הוא למד פלסמודיום תאים כשהם עוברים את תהליך השכפול המוזר שלהם. בעוד שרוב התאים מתחלקים על ידי פיצול לשניים, טפיל המלריה מייצר תחילה עותקים רבים של מרכיביו בתוך כדורית דם אדומה, ולאחר מכן מתחלק באופן מיידי למספר טפילי-בת אשר ממשיכים להדביק תאי דם חדשים. כאשר המדענים חקרו גרעינים תאיים במהלך תהליך זה תוך שימוש בשיטות מיקרוסקופ אלקטרוני תלת-ממדיות זמינות לאחרונה, גם גבישי ההמוזואין הגיעו לעין מלאה. אז כאשר לייסרוביץ הציג את עבודתו על גבישים אלה בישיבת סגל, שיתוף הפעולה עם אלבאום היה תוצאה טבעית.
שיתוף הפעולה הוכיח את עצמו כפורה מההתחלה, במידה רבה הודות לטכנולוגיות חדשות שהופיעו לבדיקת חומר בקנה מידה ננו. במחקר המשותף הראשון שלהם, המדענים שפכו אור חדש על היווצרות גבישים באמצעות טומוגרפיה רכה של קרני רנטגן, שיטה שאלבאום עזר לפתח במהלך שבתון בברלין. לאחר מכן, גישה חדשה לטומוגרפיה קריו-אלקטרון שפיתח אלבאום עם עמיתיו של ויצמן אפשרה לחקור תאים שלמים שבהם מיוצר פיגמנט המלריה.
למזל, נפתחה בויצמן מעבדה חדשה העוסקת בביולוגיה של טפיל המלריה. הוא סיפק לאלבאום וללייזרוביץ תאי דם אדומים נגועים שמהם ניתן היה להפיק את ההמוזואין. חשיפת המבנה של הגבישים הטבעיים הללו הייתה חיונית ליישומים רפואיים, במיוחד מכיוון שהידע המבני הקיים התבסס במידה רבה על גבישים סינתטיים זמינים יותר, ששימשו ברוב מחקרי ההמוזואין הקודמים.
אבל הגבישים לא חשפו את סודותיהם בקלות. חיפוש אחר חלקים מהפאזל של המבנה שעדיין היו חסרים לאחר ניתוח תלת מימדי מפורט בוויצמן, אלבאום ולייסרוביץ שלחו את דגימות הפיגמנט שלהם לעמיתים באוניברסיטת אוקספורד ומקור האור היהלום (הסינכרוטרון הלאומי של בריטניה) שהתקינו שיטה חדשה של קריסטלוגרפיה אלקטרונית שיצרה תמונות מדהימות של הפיגמנט. לאחר שסיימו את הניתוח הראשוני שלהם, הציעו המדענים הבריטים להבטיח את שיתוף הפעולה של חוקרים במקומות אחרים.
"מכאן ואילך, המחקר הפך למירוץ שליחים מסוגים, כאשר כל מעבדה מציעה לערב עמיתים עם מומחיות מובילה בתחומים נוספים", משחזר אלבאום. "הקבוצה לבסוף התרחבה לסוג של צוות כוכבים לניתוח יותר ויותר מתוחכם". בסופו של דבר, רשימת מחברי המחקר כללה 17 חוקרים מישראל, בריטניה, אוסטריה, צ'כיה וארצות הברית. כלומר, נדרשה קואליציה של כמה מהמעבדות המתקדמות בעולם וסוללה של הטכנולוגיות העדכניות ביותר כדי לפענח את הידע ההישרדותי שחודד במהלך האבולוציה על ידי חבורת טפילי דם חד-תאיים.
עונה על שאלת הגבישים המכוערים
התוצאה של שיתוף הפעולה הבינלאומי הזה – מבנה תלת מימדי אטום אחר אטום של פיגמנט המלריה – סיפקה שורה של תובנות חשובות. בתור התחלה, זה פתר חידה שנוצרה על ידי מחקרים קודמים, שבהם צפו מדעני ויצמן גבישים בעלי צורת טרפז מוזרה שדמתה לפקעת מטבח: קצה ה"להב" היה תמיד חלק וחד, כמו אזמל, בעוד ש"הידית" "הסוף היה משתנה ולעתים קרובות משונן.
"תהינו איך הטבע יכול לייצר משהו כל כך מכוער – הגבישים האלה נראו כאילו ננשכו בצד אחד", נזכר לייסרוביץ.
המבנה המפורט פתר את התסבוכת המטבחית. מולקולות Heme משתלבות בגבישי פיגמנט המלריה בזוגות, אך מכיוון שהפנים ה"קדמיות" וה"אחוריות" של מולקולות אלו שונות מבחינה כימית, הן יכולות להתאים זו לזו בארבע דרכים שונות. במילים אחרות, ישנן ארבע אבני בניין heme נפרדות, או יחידות בסיסיות, של גבישי המוזואין. שניים מהם סימטריים, אבל השניים האחרים כיראליים, כלומר הם תמונות מראה זה של זה ולא ניתן להצמידם, כמו יד שמאל וימין. כאשר הם גדלים יחד בגביש אחד, התוצאה יכולה להיות משטח מעורער מבחינה אטומית, כולל קצה משונן. הבנה ברורה כזו של משטחי הגביש חיונית לתכנון או הערכה של תרופות שצריכות להיקשר לקריסטל כדי לעכב את צמיחתו.
תרופות יכולות להשיג את מטרתן בדרכים מורכבות יותר מאשר עצירת צמיחת גבישים, אבל ההפסקה חיונית גם להשפעות אחרות. לייסרוביץ' מסביר את המורכבות באמצעות אנלוגיה של מפעל מכוניות: "תאר לעצמך שאתה מוציא מכוניות, נניח, 500 מכוניות ביום, אבל בסוף התור, הנהגים שצריכים לקחת את המכוניות האלה מפסיקים לעבוד, אז כל המכוניות האלה נערמות. זה בדיוק מה שקורה כאשר תרופה מונעת ממולקולות ההם להמשיך ולהצטרף לקריסטל.
המחקר יכול להקל על עיצוב תרופות חדשות על ידי כך שיהיה הרבה יותר קל, למשל, לחשב את האינטראקציות בין גבישים לתרופה. בנוסף, הממצאים הבהירו אילו היבטים של הגבישים גדלים מהר יותר מאחרים וזיהו היבטים שסביר להניח שהצמיחה שלהם תהיה מעוכבת על ידי קשירת תרופות. לבסוף, המחקר חשף הבדלים עדינים אך מהותיים בין גבישי מלריה טבעיים וסינתטיים, מה שמדגיש את החשיבות של עיצוב תרופות עתידיות על בסיס מידע מבני על גבישים מהחיים האמיתיים שיוצר הטפיל.
אלבאום הציג לאחרונה את ממצאי המחקר בסימפוזיון "לסלי בגיל 90: אודיסאה מדעית", שנערך בויצמן לציון 90 של לייסרוביץ.ה' יוֹם הוּלֶדֶת. כמובן, פרסום המאמר עלה בקנה אחד עם יום הולדת אבן דרך זה רק במקרה, אבל הוא בוודאי שימש פרס גדול עבור כשני עשורים של מחקרו של לייסרוביץ על פיגמנט המלריה ועל התעניינותו לאורך חייו במלריה.
אלבאום נמצא במחלקה לפיזיקה כימית וביולוגית של ויצמן, ולייסרוביץ במחלקה לכימיה מולקולרית ולמדעי החומרים. מחברי המחקר כללו גם את ד"ר פול בנג'מין קלר מאוניברסיטת ברמן, גרמניה; ד"ר דיוויד ג'פרי ווטרמן ממעבדת רתרפורד אפלטון, אוקספורדשייר, בריטניה; ד"ר טים גרוין מאוניברסיטת וינה; ד"ר דבקשי מוליק מהמחלקה לפיזיקה כימית וביולוגית של ויצמן; דרס. יון סונג, ג'יימס בוריס גילכריסט וס' דיוויד אואן במקור האור היהלום, אוקספורדשייר, בריטניה; פרופ' פיייג'ון ג'אנג ממקור האור היהלום ומאוניברסיטת אוקספורד, בריטניה; ד"ר וון וון ופרופ' נועה מרום מאוניברסיטת קרנגי מלון, פיטסבורג, רשות הפלסטינית, ארה"ב; ד"ר עידן בירן מהמחלקה לכימיה מולקולרית ומדעי החומרים של ויצמן; ד"ר לותר הובן ממחלקת התמיכה במחקר כימי של ויצמן; פרופ' נטע רגב-רודצקי מהמחלקה למדעי ביו-מולקולרית של ויצמן; פרופ' רון דז'יקובסקי מהאוניברסיטה העברית בירושלים; וד"ר לוקאס פלטינוס מהמכון לפיזיקה של האקדמיה הצ'כית למדעים, פראג, צ'כיה.
במחקרים קודמים על פיגמנט המלריה, אלבאום ולייסרוביץ שיתפו פעולה עם מדענים רבים אחרים שתרמו תרומות חיוניות. ביניהם היו ד"ר סרגיי קאפישניקוב, כיום באוניברסיטאות קולג' בדבלין וב-SiriusXT, דבלין, אירלנד ופרופ' ינס אלס-נילסן מאוניברסיטת קופנהגן.
אלבאום פיתח טומוגרפיה קריוגנית של תמסורת אלקטרונים (CSTET) יחד עם ד"ר. שרון ג. וולף ולותר הובן מהמחלקה לתמיכה במחקר כימי של ויצמן.
מספרי מדע
בשנת 2022 התרחשו כמעט 250 מיליון מקרי מלריה ויותר מ-600,000 מקרי מוות ממלריה ב-85 מדינות, על פי הערכות של ארגון הבריאות העולמי. ילדים מתחת לגיל 5 פגיעים במיוחד, והם מהווים כ-4 מתוך 5 מקרי מוות ממלריה.
כל תא דם אדום מכיל כמיליארד מולקולות heme המוטבעות בהמוגלובין. הגבישים הקטנים ביותר שניתן לזהות של פיגמנט מלריה, או המוזואין, מכילים כ-20,000 מולקולות heme, אך הם יכולים לגדול ולהכיל עשרות מיליוני מולקולות heme.
אורך הגבישים נע בין כ-100 ליותר מ-500 ננומטר. מכיוון שאורך הגל של האור הנראה מתחיל בכ-400 ננומטר, מדענים כבר הצליחו לצפות בגבישי מלריה גדולים או צבירים קטנים יותר באמצעות מיקרוסקופים אופטיים לפני יותר מ-100 שנה.
