לפני יותר ממאה שנה, אלואיס אלצהיימר ציין שינויים חריגים בשומנים במוח, אותם תיאר כ"גרגירים ליפואידים", יחד עם הצטברות של פלאקים עמילואיד-בטא (עמילואיד) וסבכי חלבון טאו. תצפיות אלו הובילו לזיהוי מחלת אלצהיימר ודמנציה קשורה. מאז, רוב מחקרי האלצהיימר התמקדו בעמילואיד ובטאו, בעוד שהפרעות בשומנים במוח זכו להרבה פחות תשומת לב.
מחקר חדש של UT Health San Antonio, מרכז הבריאות האקדמי של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו, בשיתוף עם אוניברסיטת קליפורניה באירווין, מראה ששינויים בשומנים במוח, או בשומנים, משחקים תפקיד מרכזי בהתפתחות והתקדמות של אלצהיימר. חוסר איזון בשומנים יכול להשפיע על הצטברות חלבוני עמילואיד, וגנים מסוימים המווסתים את חילוף החומרים השומנים קשורים לסיכון לאלצהיימר.
המוח הוא איבר ייחודי. בניגוד לרוב האיברים האחרים, העשירים בחלבון, יותר ממחצית מהמשקל היבש של המוח מורכב מסוגים שונים של שומנים, כולל כולסטרול, פוספוליפידים וספינגוליפידים. במחלת אלצהיימר, אנו רואים שיבוש מסיבי של השומנים הללו, אך רוב המחקרים מתמקדים רק בגנים ובחלבונים".
חואן פבלו פאלביצ'יני, דוקטור, עוזר פרופסור במחלקה לפיזיולוגיה תאית ואינטגרטיבית בבית הספר הארוך לרפואה של UT סן אנטוניו, ומוביל שותף במחקר
המחקר, שפורסם ב-15 באוקטובר ב תקשורת טבעמגלה כיצד מיקרוגליה, תאי החיסון של המוח, שולטים בחלק מהשינויים השומנים הללו. בהתאם לאופן המניפולציה שלהם, מיקרוגליה יכולה לעזור לשמור על איזון או להחמיר את המחלה. המחקר הובל על ידי Palavicini ו-Xianlin Han, PhD, פרופסור במחלקה לרפואה, שניהם חוקרים במכון סם ואן ברשופ לחקר אריכות ימים והזדקנות.
בדיקת תפקידה של מיקרוגליה
באמצעות מודל עכבר של אלצהיימר, המדענים בדקו שתי גישות להסרת מיקרוגליה. באחד הם טיפלו בעכברים בתרופה שכמעט חיסלה את כל המיקרוגליות ובשנייה השתמשו בעכברים מהונדסים גנטית חסרי מיקרוגליה. אסטרטגיות אלו אפשרו לחוקרים להפריד בין השפעות הנגרמות על ידי מיקרוגליה לבין אלו הנגרמות על ידי תאי מוח אחרים.
"רצינו להבין אילו תאים מניעים את השינויים השומנים האלה", אמר Palavicini. "חלק מהשומנים עולים, חלק יורדים, אבל אילו סוגי תאים אחראים? על ידי הסרת מיקרוגליה, נוכל לראות אילו שינויים תלויים בהם ואילו לא".
צוות המחקר השווה תוצאות ממחקרי העכברים עם דגימות מוח שלאחר המוות מאנשים עם וללא אלצהיימר.
הם גילו שהצטברות עמילואיד שינתה באופן דרמטי את דפוסי השומנים במוח. שתי קבוצות של שומנים בלטו: ליזופוספוליפידים (LPC ו-LPE), הקשורים לדלקת וללחץ חמצוני, ו-bis(monoacylglycero)phosphate (BMP), שומנים שעוזר לווסת את "מרכזי המיחזור" של התא, הנקראים ליזוזומים. צוות המחקר מצא שצורה של BMP המכילה חומצה ארכידונית (AA-BMP) הצטברה ליד רובדי עמילואיד, וכי הסרה ארוכת טווח של מיקרוגליה מנעה הצטברות AA-BMP, מה שמראה שמיקרוגליה מניעה את השינויים הללו.
"BMP עדיין לא מובן היטב, במיוחד במוח," אמר Palavicini. "הוא יוצר תתי מבנים בליזוזומים שמושכים חלבונים לפירוק שומנים פגומים. ללא מיקרוגליה, רמות ה-AA-BMP יורדות, מה שעלול להפריע לתהליכי הניקוי של המוח".
ההשפעות העיקריות של פרוגרנולין
החלבון פרוגרנולין, המיוצר על ידי מיקרוגליה ונוירונים כאחד, הופיע במחקר כמווסת שומנים מרכזית. רמות פרוגרנולין עולות במצבי אלצהיימר ועולות בקנה אחד עם הצטברות AA-BMP. הסרת מיקרוגליה הורידה הן את הפרוגנולין והן את AA-BMP בקרבת פלאקים, דבר המצביע על כך שפרוגרנולין מיקרוגליאלי עוזר לווסת את איזון השומנים.
"במוח של אלצהיימר, במקום להוריד את ה-BMP, ייתכן שחשוב לשמור או לתמוך ברמות שלו", אמר Palavicini. "פרוגרנולין עוזר לשמור על השומנים הזה ולהגן על נוירונים. טיפולים שמגבירים פרוגרנולין עשויים להחזיר את האיזון ולתמוך בבריאות המוח."
השפעה מתאי מוח אחרים
לא כל השומנים נשלטים על ידי מיקרוגליה. רמות LPC ו-LPE הושפעו בעיקר מאסטרוציטים ונוירונים. הצטברות LPC הייתה קשורה להפעלת אסטרוציטים ולפעילות האנזים, בעוד שעליות LPE נקשרו ללחץ חמצוני והחלשת הגנת נוגדי חמצון.
"למרות שהשערנו שהמיקרוגליה מניעה את הצטברות השומנים הדלקתיים הללו, למעשה מדובר בסוגי תאים אחרים, כולל אסטרוציטים", אמר Palavicini. "ההבחנה הזו עוזרת לנו להבין לאילו תאים למקד לטיפולים ומראה עד כמה מורכב ויסות השומנים במחלת אלצהיימר."
Microglia מגן על מיאלין ונוירונים
המחקר גילה שמיקרוגליה עוזרת גם לשמור על המיאלין, ציפוי מגן סביב נוירונים. הסרה גנטית של מיקרוגליה בלחץ עמילואיד הפחיתה שומנים הקשורים למיאלין.
"המיקרוגליות עוזרות לנוירונים, ואם מסירים אותם, נראה שהנוירונים חווים יותר מתח חמצוני", אמר Palavicini. "זו הסיבה שרמות שומנים מסוימות עולות כאשר המיקרוגליה נעלמו. ברוב המקרים, הסרת המיקרוגליה הייתה מזיקה, מה שהיה מעט בלתי צפוי אך חושף עד כמה הן קריטיות למטבוליזם השומנים במוח."
תמונה מלאה יותר של אלצהיימר
מחקר זה מראה שאלצהיימר אינו קשור רק לפלאקים עמילואידים וסבך טאו. זה כרוך גם בשיבוש איזון השומנים, כאשר מיקרוגליות, אסטרוציטים ונוירונים ממלאים כל אחד תפקידים שונים. Microglia שומרים על שומנים מגנים כמו BMP ותומכים במאלין, בעוד אסטרוציטים ונוירונים מניעים שינויים אחרים, כולל הצטברות ליזופוספוליפידים ולחץ חמצוני.
"ההבנה אילו תאים מווסתים אילו שומנים פותחת את הדלת לטיפולים מדויקים יותר", אמר Palavicini. "על ידי מיקוד לאיזון השומנים יחד עם עמילואיד וטאו, נוכל לפתח אסטרטגיות טובות יותר להגנה על נוירונים ועלול להאט או למנוע את מחלת האלצהיימר."
