לקטט ולקטילציה מניעים תכנות מחדש מטבולי ואפיגנטי בסרטן גינקולוגי

לקטט, שנחשב בעבר למוצר פסולת מטבולי, מוכר כיום כמווסת מפתח של הומאוסטזיס תאי והתקדמות המחלה. בגידולים ממאירים גינקולוגיים – כולל סרטן שחלות, צוואר הרחם וסרטן רירית הרחם – הצטברות לקטט מניעה שינוי חדש לאחר תרגום המכונה לקטילציה. שינוי זה משמש כגשר קריטי בין תכנות מחדש מטבולי וויסות אפיגנטי, מקדם התפשטות גידולים, גרורות ועמידות לטיפול. אסטרטגיות טיפוליות מתפתחות המכוונות לייצור, הובלה ולקטילציה של לקטט מראות פוטנציאל אנטי סרטני משמעותי, במיוחד בשילוב עם אימונותרפיה. סקירה זו בוחנת את התפקיד של לקטט ולקטילציה בסרטן גינקולוגי ומדגישה כיוונים מבטיחים לטיפול ממוקד.

מטבוליזם של לקטט ותפקודים ביולוגיים

לקטט מיוצר בעיקר באמצעות גליקוליזה בתנאים אנאירוביים או בשל אפקט ורבורג – סימן היכר מטבולי של סרטן שבו תאים מנצלים באופן מועדף גליקוליזה אפילו בנוכחות חמצן. מעבר לתפקידו כמצע אנרגיה, לקטט מווסת את מאזן החיזור, סינתזת חומצות שומן ותפקוד תאי מערכת החיסון. במיקרו-סביבה של הגידול (TME), הצטברות הלקטט מחמירה על ידי הפרעות מטבוליות ותורמת לדיכוי חיסוני ולעמידות כימיות.

תהליך הלקטילציה

לקטילציה היא שינוי אפיגנטי הפיך הכולל התקשרות קוולנטית של לקטט לשאריות ליזין על היסטונים וחלבונים שאינם היסטונים. התגלה בשנת 2019, לקטילציה של ליזין (Kla) מווסתת על ידי שלוש מחלקות של אנזימים:

• סופרים: כגון p300/CBP, המזרזים לקטילציה.

• מחקים: כולל HDACs ו-sirtuins, המסירים קבוצות לקטיל.

• קוראים: כגון Smarca4, המזהים אתרי הלקטילציה ומתווכים השפעות במורד הזרם.

Alanyl-tRNA synthetases (AARS1/2) פועלים כחיישני לקטט תוך תאיים ולקטילטרנספראזות, ומאפשרים לקטילציה של מטרות כמו p53, המתאם עם פרוגנוזה גרועה. לקטילציה מתרחשת הן בחלבוני היסטון (למשל, H3K18la, H4K12la) והן בחלבונים שאינם היסטונים, ומשפיעים על שעתוק, תיקון DNA, אוטופגיה ופעילות האנזים המטבוליים.

תפקיד הלקטילציה בממאירות גינקולוגית

לקטילציה מונעת ממאירות ועמידות לטיפול בסוגי סרטן גינקולוגיים באמצעות מנגנונים מרובים:

• סרטן השחלות (OC):

  • H3K18la מעלה ויסות של CCL18, מקדם קיטוב מקרופאגים M2 והתחמקות חיסונית.

  • לקטילציה של PFKP משפרת את הגליקוליזה באמצעות אפנון PTEN.

  • lactylation RAD51 משפר תיקון רקומבינציה הומולוגית, ומקנה עמידות לפלטינה.

  • H4K12la מפעיל את RAD23A ו-MYC, ומניע את ההתנגדות של niraparib.

• סרטן צוואר הרחם (CC):

  • H3K18la מעלה ויסות של GPD2, ומקל על קיטוב מקרופאגים M2.

  • לקטילציה של DCBLD1 מייצבת דהידרוגנאז של גלוקוז-6-פוספט, ומפעילה את מסלול הפנטוז הפוספט.

  • HPV-16 E6 מעכב lactylation G6PD, משנה את השטף המטבולי.

• סרטן רירית הרחם (EC):

  • H3K18la מקדם ביטוי USP39, מייצב PGK1 והפעלת מסלול PI3K/AKT/HIF-1α.

  • lactylation PFKM משפר את הגליקוליזה והפולשנות.

טיפול אפיגנטי המכוון לקטילציה

אסטרטגיות טיפוליות שואפות לשבש את חילוף החומרים של הלקטט ולקטילציה כדי להפוך פנוטיפים ממאירים:

• הפרעה מטבולית:

  • 2-Deoxy-D-Glucose (2-DG) מעכב הקסוקינז, ומפחית את ייצור הלקטאט.

  • Tanshinone I מוריד את הוויסות של אנזימים גליקוליטים (למשל, LDHA, PFKP) ומוריד את רמות H3K18la.

  • נוגדנים חד שבטיים מסוג ENO1 חוסמים גליקוליזה בסרטן צוואר הרחם.

• מעכבי טרנספורטר לקטט:

  • Syrosingopine ו-AZD3965 מעכבים טרנספורטרים של מונוקרבוקסילטים (MCT1/4), ומשבשים את הסעות הלקטט.

  • CD147 מווסת לוקליזציה של ממברנות MCT ומהווה יעד פוטנציאלי לתרופה.

• אסטרטגיות אימונותרפיות:

  • לקטילציה מונעת לקטט מגבירה את PD-L1. שילוב של מעכבי LDHA או MCT עם נוגדנים נגד PD-1/PD-L1 משפר את היעילות.

  • רזברטרול מעכב גליקוליזה וייצור לקטט, מפחית דיכוי חיסוני בתיווך Treg.

• מטרות טיפוליות אחרות:

  • מעכבי LDHA (למשל, אוקסמט) מעוררים אפופטוזיס ואוטופגיה.

  • מטפורמין, לבד או עם nelfinavir, מפחית lactylation באמצעות הפעלת SIRT3.

  • פלזמה אטמוספרית קרה (CAP) מווסתת את USP49, משפרת את הפירוק HDAC3 ומעודדת פרופטוזיס בתיווך p53.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות תוצאות פרה-קליניות מבטיחות, נותרו מספר אתגרים:

• לקטט מעורב בתהליכים פיזיולוגיים מגוונים, ומעלה חששות לגבי ספציפיות ורעילות של התרופה.

• גורמים רבים המתמקדים בלקטילציה נמצאים עדיין בפיתוח מוקדם, כאשר מעטים מגיעים לניסויים קליניים.

• יש צורך במעכבים סלקטיביים איזופורמים ומערכות אספקה ​​ספציפיות לרקמות כדי למזער השפעות מחוץ למטרה.

מחקר עתידי צריך להתמקד ב:

• זיהוי אתרי לקטילציה ספציפיים לסרטן גינקולוגי באמצעות מולטי אומיקה ולמידת מכונה.

• פיתוח מודלים פרוגנוסטיים מבוססי לקטילציה וסמנים ביולוגיים.

• חקר מיקוד ישיר של אנזימי הלקטילציה (כותבים, מחקים, קוראים).

• אימות טיפולים משולבים בניסויים קליניים בקנה מידה גדול.

מַסְקָנָה

לקטילציה מייצגת קשר מכניסטי בין תכנות מחדש מטבולי וויסות אפיגנטי בממאירות גינקולוגית. זה משפיע על תהליכים מרכזיים כמו התחמקות חיסונית, תיקון DNA ועמידות כימיות. התמקדות בחילוף החומרים והלקטילציה של לקטט באמצעות הפרעה מטבולית, עיכוב טרנספורטר ואימונותרפיה מציעה גישה רב-מודאלית מבטיחה. מאמצים עתידיים לשפר את הספציפיות של התרופה ולאמת אסטרטגיות מכוונות לקטילציה במסגרות קליניות עשויות לשפר משמעותית את התוצאות עבור חולים עם סרטן גינקולוגי.