צינור פיתוח התרופות הוא תהליך יקר וארוך. זיהוי תרכובות "מכה" איכותיות – אלו בעלות עוצמה גבוהה, סלקטיביות ותכונות מטבוליות טובות – בשלבים המוקדמים ביותר חשוב להפחתת עלויות ולהאצת הדרך לניסויים קליניים. בעשור האחרון, מדענים חיפשו למידת מכונה כדי להפוך את תהליך הסינון הראשוני הזה ליעיל יותר.
עיצוב תרופות בעזרת מחשב משמש לסינון חישובי אחר תרכובות המקיימות אינטראקציה עם חלבון מטרה. עם זאת, היכולת להעריך בצורה מדויקת ומהירה את עוצמתן של אינטראקציות אלו נותרה אתגר.
"לימוד מכונה הבטיח לגשר על הפער בין הדיוק של שיטות חישוב מבוססות-פיסיקה בסטנדרט הזהב לבין המהירות של פונקציות ניקוד אמפיריות פשוטות יותר", אמר ד"ר בנג'מין פ. בראון, עוזר פרופסור לפרמקולוגיה בבית הספר למדעי הרפואה של אוניברסיטת ונדרבילט. "למרבה הצער, הפוטנציאל שלה לא מומש עד כה מכיוון ששיטות ML הנוכחיות יכולות להיכשל באופן בלתי צפוי כשהן נתקלות במבנים כימיים שהם לא נחשפו אליהם במהלך ההכשרה שלהם, מה שמגביל את התועלת שלהן לגילוי תרופות בעולם האמיתי".
בראון הוא המחבר היחיד בכתבה האחרונה הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים מאמר שמתייחס ל"פער ההכללה" הזה. במאמר הוא מציע גישה ממוקדת: במקום ללמוד מכל המבנה התלת-ממדי של חלבון ומולקולת תרופה, בראון מציע ארכיטקטורת מודל ספציפית למשימה המוגבלת בכוונה ללמוד רק מתוך ייצוג של מרחב האינטראקציה שלהם, אשר לוכדת את האינטראקציות הפיזיקוכימיות התלויות במרחק בין זוגות אטומים.
"על ידי הגבלת המודל לתפיסה זו, הוא נאלץ ללמוד את העקרונות הניתנים להעברה של קישור מולקולרי ולא קיצורי דרך מבניים הקיימים בנתוני האימון שאינם מצליחים להכליל למולקולות חדשות", אמר בראון.
היבט מרכזי בעבודתו של בראון היה פרוטוקול ההערכה הקפדני שפיתח. "הגדרנו את ריצות האימונים והבדיקות שלנו כדי לדמות תרחיש בעולם האמיתי: 'אם משפחת חלבונים חדשה תתגלה מחר, האם המודל שלנו היה מסוגל לבצע תחזיות אפקטיביות עבורה?'", אמר. לשם כך, הוא השאיר משפחות-על חלבון שלמות ואת כל הנתונים הכימיים הקשורים אליהן ממערך האימונים, ויצר מבחן מאתגר ומציאותי של יכולת ההכללה של המודל.
עבודתו של בראון מספקת מספר תובנות מרכזיות לתחום:
- ארכיטקטורות מיוחדות ספציפיות למשימה מספקות שדרה ברורה לבניית מודלים הניתנים להכללה באמצעות מערכי הנתונים הזמינים לציבור של ימינו. על ידי תכנון מודל עם "הטיה אינדוקטיבית" ספציפית המאלצת אותו ללמוד מייצוג של אינטראקציות מולקולריות ולא ממבנים כימיים גולמיים, הוא מכליל בצורה יעילה יותר.
- אמות מידה קפדניות ומציאותיות הן קריטיות. פרוטוקול האימות של המאמר חשף כי מודלים עכשוויים של ML המתפקדים היטב במדדים סטנדרטיים יכולים להראות ירידה משמעותית בביצועים כאשר הם מתמודדים עם משפחות חלבון חדשות. זה מדגיש את הצורך בשיטות הערכה מחמירות יותר בתחום כדי לאמוד במדויק את התועלת בעולם האמיתי.
- הישגי הביצועים הנוכחיים בהשוואה לפונקציות הניקוד הקונבנציונליות צנועים, אך העבודה קובעת קו בסיס ברור ואמין לאסטרטגיית מודלים שאינה נכשלת באופן בלתי צפוי, וזה צעד קריטי לקראת בניית AI מהימן לגילוי תרופות.
בראון, חבר סגל מרכזי במרכז לבינה מלאכותית בדינמיקת חלבון, יודע שיש עוד עבודה לעשות. הפרויקט הנוכחי שלו התמקד אך ורק בתרכובות מדרגות ניקוד המבוססות על חוזק האינטראקציה שלהן עם חלבון המטרה – שהוא רק חלק ממשוואת גילוי התרופות מבוססת המבנה. "המעבדה שלי מתעניינת ביסודה במודלים של אתגרים הקשורים להרחבה ולהכללה בסימולציה מולקולרית ובתכנון תרופות בעזרת מחשב. אני מקווה שבקרוב נוכל לשתף בעבודה נוספת שמטרתה לקדם את העקרונות הללו", אמר בראון.
לעת עתה נותרו אתגרים משמעותיים, אך עבודתו של בראון על בניית גישה אמינה יותר ללמידת מכונה בתכנון תרופות מבוסס-מחשב הבהירה את הדרך קדימה.
