ריפוי גנטי עשוי לרפא מחלות גנטיות אך נותר אתגר לארוז ולספק גנים חדשים לתאים ספציפיים בצורה בטוחה ויעילה. השיטות הקיימות להנדסה של אחד מכלי מסירת הגנים הנפוצים ביותר, נגיפים הקשורים לאדנו (AAV), לרוב איטיות ולא יעילות.
כעת, חוקרים ב-Broad Institute של MIT והרווארד פיתחו גישת למידת מכונה שמבטיחה להאיץ את הנדסת AAV לטיפול גנטי. הכלי עוזר לחוקרים להנדס את קליפות החלבון של AAVs, הנקראים קפסידים, בעלות תכונות רצויות מרובות, כגון היכולת להעביר מטען לאיבר ספציפי אך לא לאחרים או לעבוד במינים מרובים. שיטות אחרות מחפשות רק קפסידים שיש להם תכונה אחת בכל פעם.
הצוות השתמש בגישה שלהם לעיצוב קפסידים עבור סוג נפוץ של AAV הנקרא AAV9, המכוון ביעילות רבה יותר לכבד וניתן לייצר אותו בקלות. הם גילו שכ-90 אחוז מהקפסידים שנחזו על ידי מודלים של למידת מכונה שלהם העבירו בהצלחה את המטען שלהם לתאי כבד אנושיים ועמדו בחמישה קריטריונים מרכזיים אחרים. הם גם גילו שמודל למידת המכונה שלהם חזה בצורה נכונה את התנהגות החלבונים בקופי מקוק למרות שהוא אומן רק על נתוני עכברים ותאים אנושיים. ממצא זה מצביע על כך שהשיטה החדשה יכולה לעזור למדענים לעצב במהירות רבה יותר AAVs הפועלים על פני מינים, דבר חיוני לתרגום טיפולים גנטיים לבני אדם.
הממצאים, שהופיעו לאחרונה ב תקשורת טבעמגיעים מהמעבדה של בן דוורמן, מדען המכון ומנהל הנדסה וקטורית במרכז סטנלי לחקר פסיכיאטרי בברוד. Fatma-Elzahraa Eid, מדענית בכירה למידת מכונה בקבוצתו של דברמן, הייתה המחברת הראשונה של המחקר.
זו הייתה גישה ייחודית באמת, היא מדגישה את החשיבות של ביולוגים מעבדה רטובה שעובדים עם מדעני למידת מכונה בשלב מוקדם כדי לתכנן ניסויים שיוצרים נתונים המאפשרים למידת מכונה ולא כמחשבה שלאחר מכן."
בן דוורמן, מדען ומנהל המכון, הנדסת וקטורים, מרכז סטנלי לחקר פסיכיאטרי, מכון רחב
מנהיג הקבוצה קן צ'אן, הסטודנט לתואר שני אלברט צ'ן, עמיתת המחקר איזבל טובי והיועצת המדעית אלינה צ'אן, כולם במעבדה של דוורמן, תרמו גם הם משמעותית למחקר.
לפנות מקום למכונות
גישות מסורתיות לתכנון AAVs כוללות יצירת ספריות גדולות המכילות מיליוני גרסאות חלבון קפסיד ולאחר מכן בדיקתן בתאים ובבעלי חיים במספר סבבי בחירה. תהליך זה עשוי להיות יקר וגוזל זמן, ובדרך כלל מביא לכך שחוקרים מזהים רק קומץ של קפסידים בעלי תכונה ספציפית. זה מאתגר למצוא קפסידים שעומדים במספר קריטריונים.
קבוצות אחרות השתמשו בלמידת מכונה כדי לזרז ניתוח בקנה מידה גדול, אבל רוב השיטות ייעלו חלבונים לתפקוד אחד על חשבון אחר.
Deverman ו-Eid הבינו כי מערכי נתונים המבוססים על ספריות AAV גדולות קיימות אינם מתאימים היטב לאימון מודלים של למידת מכונה. "במקום פשוט לקחת נתונים ולתת אותם למדעני למידת מכונה חשבנו, 'מה אנחנו צריכים כדי לאמן מודלים של למידת מכונה טוב יותר?'", אמר עיד. "להבין את זה היה ממש אינסטרומנטלי."
הם השתמשו לראשונה בסבב ראשוני של מודלים של למידת מכונה כדי ליצור ספרייה חדשה בגודל בינוני, בשם Fit4Function, שהכילה קפסידים שנחזו לארוז היטב את מטען הגנים. הצוות סקר את הספרייה בתאים ובעכברים אנושיים כדי למצוא קפסידים בעלי תפקידים ספציפיים חשובים לטיפול גנטי בכל מין. לאחר מכן הם השתמשו בנתונים האלה כדי לבנות מספר מודלים של למידת מכונה, שכל אחד מהם יכול לחזות פונקציה מסוימת מרצף חומצות האמינו של קפסיד. לבסוף, הם השתמשו במודלים בשילוב כדי ליצור ספריות "רב-תכליתיות" של AAVs המותאמות למספר תכונות בו-זמנית.
העתיד של עיצוב חלבון
כהוכחה לקונספט, Eid וחוקרים אחרים במעבדתו של דברמן שילבו שישה מודלים כדי לעצב ספרייה של קפסידים שהיו להם מספר פונקציות רצויות, כולל יכולת ייצור ויכולת לכוון את הכבד על פני תאים ועכברים אנושיים. כמעט 90 אחוז מהחלבונים הללו הציגו את כל הפונקציות הרצויות בו זמנית.
החוקרים מצאו גם שהמודל -; מאומן רק על נתונים מעכברים ותאי אדם -; חזה נכון כיצד AAVs התפזרו לאיברים שונים של מקוק, מה שמרמז כי AAVs אלה עושים זאת באמצעות מנגנון שמתרגם על פני מינים. המשמעות עשויה להיות שבעתיד, חוקרי ריפוי גנטי יוכלו לזהות מהר יותר קפסידים בעלי מספר תכונות רצויות לשימוש אנושי.
בעתיד, Eid ודברמן אומרים שהמודלים שלהם יכולים לעזור לקבוצות אחרות ליצור טיפולים גנטיים המכוונים או הימנעים ספציפית מהכבד. הם גם מקווים שמעבדות אחרות ישתמשו בגישה שלהן כדי ליצור מודלים וספריות משל עצמן, שיוכלו, ביחד, ליצור אטלס למידת מכונה: משאב שיכול לחזות את הביצועים של קפסידים AAV על פני עשרות תכונות כדי להאיץ את התפתחות הריפוי הגנטי.
