למידת מכונה חושפת מדוע ניסויי סרטן אינם נופלים בחולים בעולם האמיתי

TrialTranslator חושף את פער ההישרדות של חולים בסיכון גבוה ומציע דרך לחקר סרטן טוב יותר.

לִלמוֹד: הערכת יכולת ההכללה של תוצאות ניסוי אונקולוגי למטופלים בעולם האמיתי באמצעות אמולציות ניסוי מבוססות למידת מכונה. קרדיט תמונה: Komsan Loonprom/Shutterstock.com

תוצאות רבות של ניסויי סרטן אינן מכלילות היטב לחולים בעולם האמיתי. צוות מחקר חקר את הנושא הזה עם TrialTranslator, מסגרת למידת מכונה הבודקת באופן שיטתי את ממצאי ה-RCT של סרטן להכללה. ממצאים שפורסמו ב רפואת טבע.

יכולת הכללה ירודה של תוצאות RCT

מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs) נחשבים לסטנדרט הזהב להערכת טיפולים בסרטן. עם זאת, הממצאים שלהם לרוב לא מצליחים לתרגם להגדרות בעולם האמיתי, מה שמותיר את החולים, הרופאים והרגולטורים של תרופות מודאגים מהאפשרות המוגבלת להכללה של תוצאות אלו.

באונקולוגיה, זמני ההישרדות בעולם האמיתי ויתרונות הטיפול נמוכים לעתים קרובות באופן משמעותי מאלה שדווחו ב-RCT, כאשר ההישרדות הכוללת החציונית (mOS) לפעמים מופחתת עד שישה חודשים. תרופות אנטי-סרטניות חדשות יותר, כגון מעכבי נקודת ביקורת, גם מתפקדות פחות כאשר מיושמים על אוכלוסיות חולים מגוונות שנראו מחוץ לניסויים הקליניים.

סיבות להבדל

סיבה מרכזית לפער זה היא קריטריוני הכשירות המגבילים המשמשים לעתים קרובות ב-RCT, אשר יוצרים אוכלוסיות מחקר שאינן משקפות את המגוון של חולים בעולם האמיתי. משתתפי הניסוי הם לעתים קרובות צעירים יותר, בריאים יותר, ופחות סיכוי לסבול ממחלות נלוות.

הטיות לא רשמיות, כגון בחירה מועדפת על סמך גזע או מעמד סוציו-אקונומי, עשויות גם להשפיע על הגיוס. מגבלות אלו אינן מסבירות את ההטרוגניות של חולים בעולם האמיתי, שתוצאותיהם יכולות להשתנות במידה רבה אפילו עם פרוטוקולי טיפול זהים.

המחקר הנוכחי ביקש לטפל בבעיה זו על ידי שיפור הניבוי של תוצאות בעולם האמיתי עבור טיפולי סרטן שהוערכו בשלב 3 RCTs. לשם כך, החוקרים פיתחו את TrialTranslator, מסגרת למידת מכונה (ML) שנועדה להעריך את יכולת ההכללה של תוצאות RCT באופן שיטתי.

על ידי מינוף רשומות בריאות אלקטרוניות (EHRs) ואלגוריתמים מתקדמים של ML, המסגרת מזהה דפוסים ופנוטיפים שעשויים להשפיע על תוצאות הטיפול, מה שמאפשר הערכה מגוונת יותר של יתרונות ההישרדות על פני קבוצות חולים מגוונות.

לגבי המחקר

באמצעות מסד נתונים ארצי מקיף EHR מבית Flatiron Health, החוקרים יישמו את TrialTranslator כדי להעריך 11 RCTs ציוני דרך. ניסויים אלה כיסו ארבעה מסוגי הסרטן המוצקים הנפוצים ביותר – סרטן שד גרורתי (mBC), סרטן ערמונית גרורתי (mPC), סרטן מעי גס גרורתי (mCRC) וסרטן ריאות מתקדם שאינו תאים קטנים (aNSCLC).

כל RCT עבר חיקוי על ידי זיהוי חולים בעולם האמיתי עם סוגי סרטן תואמים, פרופילי סמנים ביולוגיים ומשטרי טיפול.

המטופלים חולקו לשלושה פנוטיפים פרוגנוסטיים (סיכון נמוך, סיכון בינוני וסיכון גבוה) בהתבסס על ציוני סיכון התמותה שלהם שנגזרו ממודלים של ML. לאחר מכן, המסגרת העריכה את תוצאות ההישרדות, כולל mOS וזמן הישרדות ממוצע מוגבל (RMST), כדי להשוות את השפעות הטיפול על פני פנוטיפים אלה עם התוצאות שדווחו ב-RCT המקורי.

ממצאים מרכזיים: פער תלוי סיכון בתוצאות

המחקר חשף פער בולט בין ממצאי RCT לבין תוצאות בעולם האמיתי:

• חולים בסיכון נמוך ובינוני: פנוטיפים אלו הוכיחו זמני הישרדות ויתרונות טיפול שתאמו היטב את תוצאות ה-RCT. לדוגמה, חולים בסיכון נמוך חוו לעתים קרובות יתרונות הישרדות דומים לאלה שדווחו בניסויים קליניים, עם ירידה קלה בלבד ב-mOS (כחודשיים).
• חולים בסיכון גבוה: לעומת זאת, פנוטיפים בסיכון גבוה הראו תוצאות גרועות יותר באופן משמעותי. יתרונות ההישרדות הופחתו באופן ניכר – נמוכים ב-62% מהערכות RCT – ולעתים קרובות נפלו מחוץ לרווחי הסמך של 95% שדווחו בניסויים המקוריים. שבעה מתוך אחד עשר הניסויים שחיקו לא הצליחו להראות שיפור הישרדות משמעותי מבחינה קלינית (יותר משלושה חודשים) עבור חולים בסיכון גבוה.

בסך הכל, ניסויים חיקויים העריכו באופן עקבי את תוצאות ההישרדות שהיו, בממוצע, נמוכות ב-35% מאלו שדווחו ב-RCTs. הפער הזה מדגיש את האתגרים של תרגום ממצאי ניסוי לאוכלוסיות הטרוגניות יותר בעולם האמיתי.

אימות חזק של תוצאות

החוסן של ממצאים אלה אושר באמצעות אימות מקיף. ניתוחי תת-קבוצות, סימולציות של נתונים חצי סינתטיים וקריטריוני התאמה חלופיים הוכיחו תוצאות עקביות, וחיזקו את המהימנות של TrialTranslator. ניתוחי רגישות הראו גם שקריטריוני התאמה מחמירים יותר השפיעו מעט על הפערים שנצפו, דבר המצביע על כך שלפרוגנוזה של המטופל, ולא קריטריוני הכללה, תפקיד קריטי יותר בקביעת תוצאות הטיפול.

השלכות על אונקולוגיה

ממצאים אלו מדגישים את הצורך בשינוי פרדיגמה בתכנון ובפרשנות של ניסויים קליניים. RCT נוכחיים מתעלמים לעתים קרובות מההטרוגניות הפרוגנוסטית של חולים בעולם האמיתי, מה שתורם ליכולת ההכללה המוגבלת שלהם. חולים בסיכון גבוה, במיוחד, סובלים ממחקרים קיימים, שכן התוצאות שלהם חורגות באופן משמעותי מתוצאות RCT.

כלים כמו TrialTranslator מציעים פתרון מבטיח. על ידי שילוב נתונים שמקורם ב-EHR עם פנוטייפ מבוסס ML, הם יכולים לספק תחזיות מותאמות אישית של יתרונות הטיפול ברמת המטופל האישי. זה מאפשר קבלת החלטות קלינית מושכלת יותר, עוזר לחולים ולרופאים להגדיר ציפיות ריאליות לתוצאות הטיפול.

בנוסף, כלים אלה יכולים לחולל מהפכה בתכנון הניסוי על ידי מתן עדיפות לפרוגנוזה של המטופל על פני קריטריונים מסורתיים לזכאות. על ידי ריבוד חולים על סמך פנוטיפים של סיכון, ניסויים עתידיים יכולים לייצג טוב יותר את הספקטרום המלא של חולי סרטן ולספק הערכות מדויקות יותר לגבי יעילות הטיפול.

מַסְקָנָה

"מחקר זה מדגיש את התפקיד המהותי שהטרוגניות פרוגנוסטית משחקת בהכללה המוגבלת של תוצאות RCT", מסכמים המחברים. בעוד שחולים בסיכון נמוך ובינוני עשויים להפיק תועלת כצפוי מטיפולים בסרטן, חולים בסיכון גבוה חווים לעיתים קרובות רווחי הישרדות מופחתים.

מסגרות מבוססות ML כמו TrialTranslator יכולות לעזור לגשר על הפער הזה, ולאפשר ניסויים מכילים יותר ותוצאות טובות יותר בעולם האמיתי. עם כלים כאלה, האונקולוגיה יכולה להתקרב לגישות טיפול מותאמות אישית באמת, המתאימות לצרכים המגוונים של חולים בעולם האמיתי.