מאז הופעתו של תסמונת נשימה חריפה חמורה Coronavirus 2 (SARS-COV-2), הבנת המנגנונים העומדים בבסיס דלקת ריאות קשה נותרה אתגר מחקרי מרכזי. למרות שקיימים מודלים של עכברים, המחקים ביותר מחלה קלה עד בינונית, מה שמגביל את היכולת לחקור תוצאות נשימה מסכנות חיים. נתונים מתעוררים מראים כי הפעלת יתר על החיסון, במיוחד באמצעות דלקת מונעת מקרופאג, ממלאת תפקיד מכריע בהחמרת COVID-19. בקרב מתווכים דלקתיים רבים, ליפוקלין 2 (LCN2) נקשר יותר ויותר לחומרת מחלת הנשימה, ובכל זאת מנגנוני הרגולציה וההשלכות הפתולוגיות שלה אינם מוגדרים היטב. בהתבסס על אתגרים אלה, יש צורך דחוף לחקור את המסלולים במעלה הזרם ואת ההשפעות במורד הזרם של LCN2 בדלקת ריאות הנגרמת על ידי וירוס.
במחקר בסגנון אותיות (doi: 10.1093/procel/pwae045) שפורסם ב- 24 באוגוסט 2024, ב חלבון ותאחוקרים מהמכון למדעי בעלי החיים במעבדה, CAMS ו- PUMC וכו ', דיווחו כי LCN2 המופרש מקרופאג מחמיר באופן משמעותי את הדלקת ריאות הנגרמת על ידי SARS-COV-2 בעכברים. על ידי התאמת גרסת הבטא לעכברי BALB/C מסוג פראי, הקים הצוות מודל של דלקת ריאות קשה, מה שמאפשר חקירה מפורטת על תגובות חיסוניות. החוקרים זיהו את LCN2 כמתווך מפתח דלקתי המופעל דרך מסלול האיתות NLRP3, וקשר אותו ישירות לפגיעה alveolar ודלקת מערכתית בזיהומי ריאה נגיפיים.
כדי ליצור מודל מדויק יותר של דלקת ריאות חמורה של COVID-19, החוקרים פיתחו זן SARS-COV-2 המותאם לעכברים (P7) שגרם לפתולוגיה אינטנסיבית של ריאות ותמותה גבוהה. עכברים הנגועים ב- P7 הציגו רמות גבוהות של ציטוקינים דלקתיים ונזק לרקמות ריאה עמוקות. ניתוחים טרנסקריפטיים ופרוטאומיים חשפו כי ביטוי LCN2 הוסדר באופן ניכר בעקבות זיהום P7. מחקרים נוספים הראו כי מקרופאגים היו המקור העיקרי ל- LCN2, וכי ייצורו מונע על ידי מסלול האיתות NLRP3. עיכוב NLRP3 הפחית משמעותית את רמות ה- LCN2, ומאשר את התפקיד הרגולטורי המרכזי של המסלול. מבחינה פונקציונלית, הוכח כי LCN2 מגביר את דלקת הריאה על ידי גירוי תאי אנדותל כדי לבטא מולקולות הדבקה (למשל, VCAM1), הגברת הדבקה נויטרופילית לתאי אנדותל, וצמתים בין -תאיים. זה הביא לשלמות כלי הדם הפגועים והסתננות גבוהה יותר של תאי חיסון. הצוות גם גילה כי מוטציה ספציפית W682R בסמוך לאתר המחשוף של פורן בחלבון הספייק הנגיפי עשויה לתרום לזיהום והדלקת המשופרת שנצפתה בזן P7. ממצאים אלה מספקים תובנות מכניסטיות מכריעות לגבי האופן בו התפתחות ויראלית ותגובות חיסוניות מארחות מקיימות אינטראקציה לייצור פתולוגיית ריאות קשה.
מחקר זה מזהה את LCN2 כמתווך דלקתי מרכזי המניע נזקי ריאה קשה במהלך זיהום נגיפי, אמר ד"ר לינלין באו, מחבר המחקר המתאים. על ידי הקמת מודל עכבר מסוג פראי המחקה מקרוב דלקת ריאות קשה, החוקרים הצליחו לחשוף כיצד ציר NLRP3-LCN2 תורם לפתוגנזה. זה פותח דלתות חדשות להבנת מנגנוני מחלות ולמיקוד לדלקת במקור שלה, מה שעלול להוביל לאסטרטגיות טיפול חדשות עבור COVID-19 חמורות ומחלות נשימה קשורות.
לגילוי התפקיד המרכזי של LCN2 בקידום דלקת ריאות קשה יש השלכות רחבות. הוא מציב את LCN2 לא רק כסמן ביולוגי לגילוי מוקדם של חומרת המחלה, אלא גם כמועמד להתערבות טיפולית. מיקוד לציר NLRP3-LCN2 עשוי להציע אסטרטגיה חדשה להפחתת פגיעה בריאה בזיהומים נשימתיים חמורים. יתר על כן, מודל העכבר המבוסס מספק כלי חשוב לבדיקת טיפולים אנטי-ויראליים ואנטי דלקתיים. כאשר גרסאות SARS-COV-2 חדשות ממשיכות להופיע, הבנת האינטראקציות של המארח-פתוגן כמו אלה תהיה קריטית להכנה לאיומי בריאות הציבור העתידיים.
