תופעת הלוואי של אדם אחד יכולה להיות טיפול של אדם אחר אם נרחיב את נקודת המבט שלנו על מטרות תרופות מולקולות קטנות, על פי מחקר חדש שפורסם ב-5 בנובמבר 2025, ב- npj Precision Oncology.
"סוגי המולקולות הקטנות המייצגות רבות מהתרופות שלנו נמצאות רק לעתים רחוקות בטבע, ולכן הן לא התפתחו לביצוע משימה ספציפית", אמר סנג'ו סינהה, PhD, עוזר פרופסור בתוכנית למטבוליזם ומיקרו-סביבה סרטן במכון לגילוי רפואי של סנפורד ברנהאם פרביס. "לפעמים השטח מסתכל על התרופות האלה עם ראיית מנהרה במונחים של כך שיש להן מטרה אחת יחד עם כמה תופעות לוואי המסומנות כ'השפעות מחוץ למטרה'.
"השקפה הוליסטית יותר מגלה שלמולקולות קטנות יכולות להיות מטרות והשפעות שונות בהתאם למחלה ולסוג התא, ואנחנו יכולים להשתמש בידע הזה כדי ליישם מחדש יותר תרופות לטיפול בחולים רבים יותר."
החל בתקופת ההכשרה שלו במכון הלאומי לסרטן, סינהא חקר את יכולת הגמישות של תרופות מולקולות קטנות על ידי פיתוח כלי חישובי בשם DeepTarget. במקום להסתמך על המבנים הכימיים של התרופות, סינהא ומשתפי הפעולה שלו השתמשו בנתונים מניסויים גנטיים וסריקה בקנה מידה גדול בתאים סרטניים. מערך הנתונים שלהם כלל נתונים מקיפים עבור 1450 תרופות על פני 371 שורות תאים סרטניים מהמאמצים של קונסורציום התלות (DepMap) ליצור אטלס של פגיעויות סרטן.
בשבע מתוך שמונה בדיקות שהשוו תחזיות חישוביות של יעדי תרופות ראשוניות לסרטן לנתונים קיימים על צמדי יעדי תרופות, DeepTarget הצליחה יותר מאשר הכלים העדכניים ביותר, כולל RoseTTAFold All-Atom ו-Chai-1. צוות המחקר גם הוכיח ש-DeepTarget יכולה לחזות אם לתרופות יש השפעות מועדפות על חלבוני מטרה טיפוסיים ללא מוטציה או על צורותיהם המוטנטיות, וכן לקבוע את המטרות המשניות של התרופות.
המדענים סימנו את היכולת של DeepTarget לחזות יעדים משניים על ידי השוואת הביצועים שלה לנתונים קיימים על 64 תרופות לסרטן שידוע שיש להן יותר מיעד אחד.
היכולת לחזות יעדים משניים אלו חשובה מכיוון שתרופות רבות מאושרות ה-FDA ותרופות חדשות בפיתוח קליני מכילות אותן. אם נוכל לראות בהם יותר תכונות ולא באגים, נוכל לנצל את המטרות הללו כדי לשפר את השימוש מחדש בתרופות."
Sanju Sinha, PhD, המחבר הראשי של כתב היד, עוזר פרופסור, תוכנית מטבוליזם ומיקרו-סביבה בסרטן, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
כדי לאמת את הממצאים שלהם, צוות המחקר ערך שני מקרים ניסיוניים, כולל אחד על Ibrutinib, תרופה המאושרת על ידי ה-FDA לסרטן הדם. מחקר קליני קודם הראה שאיברוטיניב יכול לטפל בסרטן ריאות למרות שהמטרה העיקרית של התרופה – חלבון בשם Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) – אינו קיים בגידולי ריאה.
בשיתוף פעולה עם המעבדה של הסופרת המתכתבת אני דשפנדה, PhD, פרופסור בתוכנית הגנום והאפיגנטיקה של הסרטן ב-Sanford Burnham Prebys, המדענים בדקו את התחזית של DeepTarget לפיה איברוטיניב הורג תאי סרטן ריאות על ידי פעולה על חלבון מטרה משני הנקרא קולטן לגורם גדילה אפידרמיס (EGFR).
"בהתייעצות עם DeepTarget, אם היינו מתמקדים רק בגידולי דם, אז BTK היה המטרה העיקרית", אמר סינהא. "אם נשנה את המיקוד שלנו לגידולים מוצקים, אז צורה מוטנטית ואונקוגנית של EGFR הפכה למטרה העיקרית, אז זו הייתה דוגמה ברורה למטרה ספציפית להקשר."
החוקרים השוו את ההשפעות של Ibrutinib על תאי סרטן עם ובלי המוטציה הסרטנית EGFR. התאים שהכילו את הצורה המוטנטית היו רגישים יותר לתרופה, מה שאימת את EGFR כיעד לאיברוטיניב.
"אנו מאמינים שהביצועים המעולים של הכלי בתרחישים בעולם האמיתי נובעים מכך שהוא משקף מקרוב יותר מנגנוני תרופות בעולם האמיתי, שבהם ההקשר הסלולרי והשפעות ברמת המסלול ממלאים לעתים קרובות תפקידים מכריעים מעבר לאינטראקציות מחייבות ישירות", אמר סינהא.
"זה גם מדגיש את הפוטנציאל של DeepTarget להאיץ את פיתוח התרופות ושימוש מחדש במאמצים כגישה משלימה לצד שיטות מבניות המתמקדות בקישור כימי."
בהמשך, סינהא רוצה להתבסס על מה שהצוות למד כדי ליצור תרופות מועמדות חדשות למולקולות קטנות.
"המאגר הפוטנציאלי של כימיקלים גדול בהרבה ממה שאנו מסוגלים לבדוק אפילו עם שיטות סקר תרופות מודרניות עם תפוקה גבוהה", אמר סינהא.
"שיפור אפשרויות הטיפול בסרטן ובמצבים קשורים ומורכבים אף יותר כמו הזדקנות יהיה תלוי בשיפור הדרכים שלנו להבין את הביולוגיה, כמו גם הדרכים להתאים אותה בעזרת טיפולים."
