גוף האדם מסתמך על הוראות גנטיות מדויקות לתפקוד, וסרטן מתחיל כאשר הוראות אלו מתערבבות. כאשר תאים צוברים שגיאות גנטיות לאורך זמן, הם יכולים להשתחרר מהבקרות הרגילות על הצמיחה שלהם ולהתחלק בצורה מוגזמת. הפרעות כרומוזומליות – פגמים מספריים ומבניים בכרומוזומים – הם שלב ראשון שכיח בתהליך זה, התורמים לעתים קרובות לתאים נורמליים להפוך לסרטניים.
כלי בינה מלאכותית חדש שפותח על ידי חוקרים מקבוצת קורבל ב-EMBL היידלברג מציע כעת שיטה רבת עוצמה להשיג תובנות מעמיקות כיצד נוצרות חריגות כרומוזומליות כאלה מלכתחילה. ידע זה יוכל בסופו של דבר לעזור למדענים להבין את מקור הסרטן.
"הפרעות כרומוזומליות הן המניע העיקרי לסוגי סרטן אגרסיביים במיוחד, והן קשורות מאוד למוות של חולים, גרורות, הישנות, עמידות לכימותרפיה והופעת גידולים מהירה", אמר יאן קורבל, מדען בכיר ב-EMBL ומחבר בכיר של המאמר החדש, שפורסם בכתב העת. טֶבַע. "רצינו להבין מה קובע את הסבירות שתאים יעברו שינויים כרומוזומליים כאלה, ומה הקצב שבו מתעוררות חריגות כאלה כאשר תא שעדיין תקין מתחלק".
הרעיון של הפרעות כרומוזומליות המובילות לסרטן אינו חדש. למעשה, לפני יותר ממאה שנה, המדען הגרמני תיאודור בוברי היה הראשון שהניח, בהתבסס על מחקרים במיקרוסקופיה, כי תוכן כרומוזומלי לא תקין בתא תורם להתפתחות סרטן.
עם זאת, מכיוון שרק חלק קטן מהתאים מציגים חריגות כרומוזומליות בזמן נתון, ולעתים קרובות תאים אלה מתים (או נהרגים) בתהליך בחירה טבעית, זיהוים הוכח בעבר כאתגר מרכזי. מדענים נאלצו לזהות ידנית תאים כאלה מתחת למיקרוסקופ, ורק קומץ תאים יכול להיות מבודד בכל פעם לניתוח נוסף.
מרקו קוסנזה, מדען מחקר בקבוצת קורבל, מצא את הפתרון לבעיה זו לאחר שעבד עם צוותים אחרים ב-EMBL שנאבקו באתגרים דומים. הוא ומשתפי הפעולה שלו פיתחו מערכת חדשה ואוטונומית המשלבת מיקרוסקופיה אוטומטית, רצף של תא בודד ובינה מלאכותית, אשר הם כינו מלמידה קשה-אעזר זאנומיקה ו אֲנִיקסם גהתנגשות – או קסם.
'תג לייזר' לזיהוי וסימון מדויק של תאים
בעיקרו של דבר, MAGIC פועל כמו משחק אוטומטי לחלוטין של לייזר טאג. הוא מזהה 'אויבים', או תאים, עם סוג מסוים של תכונה גלויה. לצורך מחקר זה התמקדו המדענים במבנה תאי שנקרא 'מיקרו-גרעין'. מיקרו-גרעינים הם תאים סגורים זעירים בתוך תאים המכילים חלק קטן מה-DNA של התאים, מנותקים מחלק הארי של הגנום. תאים עם מיקרו-גרעינים נוטים לייצר חריגות כרומוזומליות חדשות, מה שהופך אותם לסיכון גבוה יותר להפוך לסרטניים.
ברגע שמזהים תאים עם מיקרוגרעינים, המערכת 'מתייגת' אותם באמצעות לייזר. לשם כך השתמשו המדענים בצבע פוטו-המרה – מולקולה ניאון שעוברת טרנספורמציה כימית אם מאיר עליה אור, ומשנה את צבע האור שהיא פולטת.
"הפרויקט הזה שילב הרבה מתחומי העניין שלי באחד", אמר קוסנזה. "זה כולל גנומיקה, הדמיה מיקרוסקופית ואוטומציה רובוטית. במהלך הנעילה הקשורה ל-COVID-19 בשנת 2020, באמת יכולתי להשקיע זמן בלימוד ויישום טכנולוגיות ראייה ממוחשבת של AI על נתוני התמונה הביולוגיים שאספנו קודם לכן. לאחר מכן, תכננו ניסויים כדי לאמת אותם ולקחת אותם הלאה".
בפועל, MAGIC עובד כך. ראשית, מיקרוסקופ אוטומטי לוכד סדרה של תמונות של דגימת תא. לאחר מכן, אלגוריתם למידת מכונה, מאומן על מערכי נתונים ידניים של תאים המכילים מיקרו-גרעינים, סורק את התמונות. כאשר האלגוריתם מזהה תאים עם מיקרו-גרעינים, הוא חולק את מיקומם עם המיקרוסקופ ומורה לו להאיר אור ספציפית על התאים הללו, ולתייג אותם לצמיתות. לאחר מכן ניתן בקלות להפריד את התאים המתויגים מהתאים שעדיין חיים אלה באמצעות שיטות כמו ציטומטריית זרימה, ולאחר מכן להיות נתון לניתוח מעמיק יותר, למשל על ידי התבוננות בגנום הסלולרי שלהם.
על ידי אוטומציה של תהליך זיהוי תאים עם מיקרו-גרעינים עתיר עבודה, זמן רב ונוטה לטעויות בעבר, MAGIC מאפשר למדענים לחקור תאים כאלה בקנה מידה ובמהירות שלא היו בעבר. תוך פחות מיממה, מדענים יכולים לנתח כמעט 100,000 תאים בשיטה זו.
הצוות השתמש ב-MAGIC כדי לנתח חריגות כרומוזומליות בתאים מתורבתים שמקורם בתאים אנושיים נורמליים. התוצאות שלהם הראו שקצת יותר מ-10% מכלל חלוקות התאים גורמות להפרעות כרומוזומליות ספונטניות מסוג כלשהו וששיעור זה כמעט מוכפל כאשר גן מסוים – p53, מדכא גידולים ידוע – עובר מוטציה. המדענים חקרו גם טריגרים ותורמים אחרים להיווצרות חריגות כרומוזומליות, כגון נוכחות ומיקומן של הפסקות DNA דו-גדיליות בתוך כרומוזום.
המחקר כלל שיתופי פעולה על פני EMBL ומחוצה לה, עם תרומות מרכזיות ממתקן מיקרוסקופיה מתקדם של אור (ALMF) וצוות פפרקוק ב-EMBL היידלברג, הקבוצה של Isidro Cortes-Ciriano ב-EMBL-EBI, והצוות של אנדראס קולוזיק במרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ), המהווה גם חלק מהשותפות הרפואה המולקולרית של היידלברג (השותף של האוניברסיטה המולקולרית של ה-MMPU).
MAGIC היא טכניקה רב-תכליתית וניתנת להתאמה. בעוד שהמדענים אימנו אותו למחקר זה לזהות תאים שיש להם מיקרו-גרעינים, ניתן לאמן את האלגוריתם, בתיאוריה, על סוגים רבים ושונים של מערכי נתונים כדי לזהות תכונות תאיות שונות.
כל עוד יש לך תכונה שניתן להבחין בה ויזואלית מתא 'רגיל', תוכל – הודות ל-AI – לאמן את המערכת לזהות אותה. למערכת שלנו יש פוטנציאל לקדם תגליות עתידיות בתחומים רבים של ביולוגיה."
יאן קורבל, מדען בכיר ב-EMBL ומחבר בכיר של המאמר החדש
