מחלות מיטוכונדריות משפיעות על כ -1 מכל 5,000 אנשים ברחבי העולם, מה שגרם לתסמינים מתישים שנעים בין חולשת שרירים ועד פרקים דמויי שבץ. חלק מהתנאים הללו נובעים ממוטציות ב- DNA מיטוכונדריאלי (mtDNA), החומר הגנטי ששוכן באברונים אלה. עבור חולים עם מוטציה M.3243a> G הנפוצה, העלולה לגרום לתסמונת MELAS (מיופתיה מיטוכונדרית, אנצפלופתיה, חמצת לקטית ופרקים דמויי שבץ) וסוכרת, טיפולים נותרו מוגבלים. אתגר מהותי במחקר מחלות מיטוכונדריאלי הוא שלרוב חולים יש תערובת של mtDNA נורמלי ומוטציה הן בתאים שלהם. מצב זה, המכונה Heteroplasmy, מקשה על התפתחות של טיפולים ממוקדים, מכיוון שיחס ה- mtDNA הרגיל למוטות יכול להשתנות מאוד מרקמה לרקמה.
בנוסף, מחקר בסיסי עדכני על מוטציות mtDNA עומד בפני מכשולים משמעותיים הנובעים ממחסור במודלים של מחלות. הקשר המורכב בין עומס מוטציה (אחוז mtDNA מוטציה) לחומרת המחלה נותר מובן בצורה לא טובה, בין היתר מכיוון שאין כלים לתמרן במדויק את רמות ההטרופלזמה לשני הכיוונים. ללא היכולת ליצור מודלים סלולריים עם עומסי מוטציה שונים, מדענים אינם יכולים ללמוד ביעילות כיצד אחוזים משתנים של mtDNA מוטציה מתייחסים לביטוי המחלה.
על רקע זה, צוות מחקר בראשותו של עוזר בכיר פרופסור נאוקי יהאטה מהמחלקה לביולוגיה התפתחותית, בית הספר לרפואה באוניברסיטת פוג'יטה, יפן, פיתח טכנולוגיה שיכולה לשנות את רמות ההטרופלזמה בתאים תרבותיים הנושאים את המוטציה M.3243a> G. העיתון שלהם הועמד לרשת באינטרנט ב- 20 במרץ 2025, ויפורסם בכרך 36, גיליון 2 של כתב העת חומצות גרעין לטיפול מולקולרי ב- 10 ביוני 2025. זה נכתב יחד על ידי ד"ר יו-איצ'י גוטו מהמרכז הלאומי לנוירולוגיה ופסיכיאטריה וד"ר ריוג'י האטה מארגון בית החולים המחוזי באוסאקה. בתוכו הם מפרטים את ההנדסה והשימוש בגרעיני אפקטור דמויי תמלול פלטינום ממוקדים mtDNA (Mptalens)-אנזימים מיוחדים שיכולים למקד באופן סלקטיבי וללא את רצפי ה- DNA הספציפיים.
החוקרים הקימו לראשונה תרבויות של תאי גזע פלוריפוטנטיים הנגרמים על ידי מטופלים (IPSCs) המכילים את המוטציה M.3243a> g ואז עיצבו שתי גרסאות של מערכות mptalen שלהם: אחת שמכוונת ל- mtDNA מוטציה להרס ואחר שממקד MTDNA רגיל. גישה דו-כיוונית זו אפשרה להם לייצר תאים עם עומסי מוטציה הנעים בין 11% לגובה של 97%, תוך שמירה על יכולת התאים להתמיין לסוגי רקמות שונים. "המחקר שלנו הוא הראשון שמדגים עלייה בשיעור ה- mtDNA המוטנטי הפתוגני על ידי גרעין הניתן לתכנות"מציין ד"ר יהאטה.
חידושים עיקריים בגישתם כללו את השימוש בחומרי DI חוזרים ונשנים חוזרים ונשנים וחייבים תחומי גרעין פוקי הטרודימריים, אשר שיפרו את הספציפיות של הטכנולוגיה והפחיתו את השפלה הלא רצויה של mtDNA מחוץ למטרה. הצוות גם השתמש בטכניקות נוספות, כמו תוסף אורידין, כדי להקים קווי תאים יציבים עם עומסי מוטציה שונים, אפילו כאלה שעשויים בדרך כלל לחיסרון צמיחה. "התוצאות שלנו מדגימות כי תהליך האופטימיזציה של Mptalen שלנו יצר כלי שימושי לשינוי רמות הטרופלזמה ב- M.3243a> G-IPSCs, ולשפר את הפוטנציאל שלהם ללימוד פתולוגיה של מוטציהו יעילות משופרת זו מבטיחה גם לשימוש במפלנים באסטרטגיות טיפוליות לטיפול בחולים הסובלים מ- M.3243a> מחלות מיטוכונדריות,"אומר ד"ר יהאטה.
בסך הכל, המחקר מייצג התקדמות משמעותית ברפואה המיטוכונדרית מכמה סיבות. ראשית, היא מספקת לחוקרים קווי תאים איזוגניים -איזוגניים -יתר על המידה גנטית, השונים רק ברמת ההטרופלזמה שלהם. זה מאפשר מחקר מדויק כיצד עומס המוטציה משפיע על ביטוי המחלות. שנית, היא מציעה כי טכנולוגיית mptalen עשויה להפוך לערך לטיפול בהפחתת עומס mtDNA מוטנטי בקרב חולים.
"ניתן להתאים את השיטה המוצעת שלנו ל- MTDNAs מוטנטים אחרים ועשוי לתרום להבנת הפתולוגיות הנלוות שלהם ולפיתוח טיפולים חדשים, מה שעשוי להועיל לחולים עם צורות שונות של מחלות מיטוכונדריה, " מסכם ד"ר יהאטה.
