חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה, דייויס פיתחו כלי מהיר ולא פולשני למעקב אחר הנוירונים והביו-מולקולות המופעלות במוח על ידי סמים פסיכדליים. הכלי המבוסס על חלבון, אשר נקרא Ca2+-מופעל Split-TurboID, או CaST, מתואר במחקר שפורסם ב שיטות טבע.
יש עניין גובר בערך של תרכובות בהשראת פסיכדליה כטיפולים להפרעות מוחיות כולל דיכאון, הפרעת דחק פוסט טראומטית והפרעת שימוש בסמים. תרכובות פסיכדליות כמו LSD, DMT ופסילוציבין מקדמות את הצמיחה והחיזוק של נוירונים והקשרים ביניהם בקליפת המוח הקדם-מצחית. הכלי החדש יכול לעזור למדענים לפתוח את היתרונות של טיפולים פסיכדליים עבור חולים עם הפרעות מוחיות.
חשוב לחשוב על המנגנונים הסלולריים שעל פיהם פועלים הפסיכדליים הללו. מה הם? ברגע שנדע זאת, נוכל לעצב גרסאות שונות שמכוונות לאותו מנגנון אך עם פחות תופעות לוואי".
כריסטינה קים, עוזרת פרופסור לנוירולוגיה במרכז UC דייויס למדעי המוח ובבית הספר לרפואה, ושותפה של מכון UC דייוויס לפסיכדליה ונוירו-תרפיה
מחקר זה מספק למדענים טכניקה חדשה שניתן להשתמש בה כדי לעקוב צעד אחר צעד אחר תהליכי האיתות המולקולריים שאחראים להשפעות הנוירופלסטיות המועילות של תרכובות אלו. יתרה מכך, CaST מבצע את המשימה של תיוג סלולרי בזמן מהיר, לוקח 10 עד 30 דקות במקום השעות האופייניות לשיטות תיוג אחרות.
"עיצבנו את החלבונים האלה במעבדה שניתן לארוז אותם ב-DNA ואז להכניס אותם לנגיפים לא מזיקים הקשורים לאדנו", אמר קים. "ברגע שאנו מספקים את כלי ה-CaST והחלבונים הללו לנוירונים, אז הם דוגרים בתוך התאים ומתחילים לבטא."
המחקר נערך בשיתוף עם דוד אולסון, מנהל מייסד של המכון לפסיכדליה ונוירו-תרפיה ופרופסור במחלקות לכימיה וביוכימיה ורפואה מולקולרית.
תמונת מצב של המוח
כלי CaST מנצל את השינויים בריכוזי הסידן התוך תאי, סמן כמעט אוניברסלי למעקב אחר פעילות בנוירון. כאשר נוירונים מפגינים פעילות גבוהה, הם מציגים רמות סידן גבוהות. CaST משתמש ברמז זה כדי לתייג את התא עם ביומולקולה קטנה הנקראת ביוטין.
במחקר, קים ועמיתיה נתנו לעכברים את הפסילוציבין הפסיכדלי. לאחר מכן הם השתמשו ב-CAST יחד עם ביוטין כדי לזהות נוירונים עם סידן מוגבר בקליפת המוח הקדם-מצחית. קליפת המוח הקדם-מצחית היא אזור המושפע מהפרעות מוחיות רבות וגם אזור בו פסיכדליים מקדמים צמיחה והתחזקות נוירונים.
החוקרים גם עוקבים אחר תגובות עווית הראש בעכברים. תגובות עווית ראש הן המתאם ההתנהגותי העיקרי להזיות הנגרמות על ידי תרופות פסיכדליות.
"מה שיפה ב-CaST הוא שניתן להשתמש בו בחיה שמתנהגת בחופשיות", אמר קים, וציין שטכנולוגיות תיוג סלולארי אחרות דורשות ייצוב ראש של עכבר כדי לבצע הדמיה. "ביוטין הוא גם מצע תיוג מצוין מכיוון שישנם כלים מסחריים רבים שיכולים לדווח אם ביוטין קיים או לא רק על ידי שיטת צביעה והדמיה פשוטה."
ניסוי הוכחת המושג נתן את מה שקים כינה "תמונת מצב של מצלמה" של האזורים בקליפת המוח הקדם-מצחית המופעלים על ידי פסילוסיבין.
הצעדים הבאים
קים ועמיתיה עובדים כעת על שיטות לאפשר תיוג סלולרי רחב המוח עם הכלי CaST. בנוסף, הם בוחנים דרכים להעשיר את החתימה של חלבונים בודדים המיוצרים על ידי נוירונים המושפעים מחומרים פסיכדליים.
"אנחנו יכולים לשלוח את הדגימות האלה למתקן הליבה של UC Davis Proteomics והן יכולות לתת לנו תמונה חסרת פניות של כל החלבונים שזיהינו", אמר קים. "אנחנו רוצים לבחון את כל התוכן שלהם במונחים של איזה חלבונים הם מבטאים, אילו גנים הם מבטאים, ולנסות לראות מה שונה בבעלי חיים שטופלו בפסילוציבין לעומת חיות בקרה או מודלים של מחלות של בעלי חיים".
המטרה היא לזהות כיצד פסיכדליים מועילים לפרופילים הסלולריים של אלו עם הפרעות מוחיות, ולהבהיר את התהליך הסלולרי שלב אחר שלב של ההשפעות הטיפוליות שלהם.
קים הביעה עניין בביצוע ניסויים עתידיים בשיתוף עם המעבדה של אולסון המשתמשים בכלי CaST כדי להשוות את הפעילות הנוירונית המושרה על ידי תרופות פסיכדליות לפעילות המושרה על ידי נוירו-תרפיות לא הזיה.
"CaST יהיה כלי חשוב לחקר מנגנוני הפעולה של התרופות הנוירו-תרפיות הללו", אמר קים.
מחברים נוספים של UC Davis במחקר כוללים את המחברים הראשיים Run Zhang ו-Mariibel Anguiano, ואיסק K. Aarrestad, Sophia Lin, Joshua Chandra ו-Sruti S. Vadde.
העבודה נתמכה על ידי מענקים מהקרן לחקר המוח וההתנהגות, קרן קרבה, קרן ארנולד ומייבל בקמן, NIH, NSF וקרן משפחת בון.
