כמה פגמים גנטיים תורשתיים גורמים לתגובה חיסונית מוגזמת שעלולה להיות קטלנית. באמצעות כלי עריכת הגנים CRISPR-Cas9, ניתן לתקן פגמים כאלה, ובכך לנרמל את התגובה החיסונית, כפי שמדווחים כעת חוקרים בראשותו של קלאוס ראג'בסקי ממרכז מקס דלברוק ב"אימונולוגיה מדע."
לימפהיסטוציטוזיס משפחתית המופגוציטית (FHL) היא מחלה נדירה של מערכת החיסון המופיעה בדרך כלל אצל תינוקות וילדים צעירים מתחת לגיל 18 חודשים. המצב חמור ושיעור תמותה גבוה. היא נגרמת על ידי מוטציות גנים שונות המונעות מתאי T ציטוטוקסיים לתפקד כרגיל. אלה הם קבוצה של תאים חיסוניים שהורגים תאים נגועים בנגיף או תאים שהשתנו בדרך אחרת. אם ילד עם FHL נדבק בנגיף – כמו נגיף אפשטיין-בר (EBV), אבל גם וירוסים אחרים – תאי ה-T הציטוטוקסיים אינם יכולים לחסל את התאים הנגועים. במקום זאת, התגובה החיסונית יוצאת משליטה. זה מוביל לסערת ציטוקינים ולתגובה דלקתית מוגזמת המשפיעה על האורגניזם כולו.
"רופאים מטפלים ב-FHL בשילוב של כימותרפיה, דיכוי חיסוני והשתלת מח עצם, אך ילדים רבים עדיין מתים מהמחלה", אומר פרופסור קלאוס רג'בסקי, העומד בראש המעבדה לוויסות חיסון וסרטן במרכז מקס דלבריק. לכן הוא והצוות שלו פיתחו אסטרטגיה טיפולית חדשה. באמצעות כלי עריכת הגנים CRISPR-Cas9, החוקרים הצליחו לתקן תאי T פגומים מעכברים ומשני תינוקות חולים במחלה קשה. תאי ה-T הציטוטוקסיים שתוקנו פעלו אז כרגיל, כאשר העכברים החלימו מלימפהיסטוציטוזה המופגוציטית. Rajewsky וצוותו פרסמו כעת את ממצאיהם בכתב העת "אימונולוגיה מדע."
אסטרטגיית תיקון גנים עובדת בעכברים
נקודת המוצא למחקר היו עכברים שבהם הצוות יכול לחקות זיהומי EBV. בבעלי חיים אלה שינו החוקרים גן בשם פרפורין כך שתפקודו אבד לחלוטין או נפגע קשות – פגם גנטי שכיח בחולים עם FHL. כאשר לאחר מכן הם עוררו מצב הדומה לזיהום EBV, תאי B שנפגעו התרבו ללא שליטה מכיוון שתאי ה-T הציטוטוקסיים הפגומים לא הצליחו לחסל אותם. כתוצאה מכך, התגובה החיסונית נכנסה להילוך יתר והעכברים פיתחו לימפהיסטוציטוזה המופגוציטית.
לאחר מכן, הצוות אסף תאי גזע של זיכרון T – כלומר, תאי T ארוכים שמהם יכולים להבשיל תאי T ציטוטוקסיים – מדם העכברים. החוקרים השתמשו בכלי לעריכת הגנים CRISPR-Cas9 כדי לתקן את הגן הפרפורין הפגום בתאי ה-T הזיכרון ולאחר מכן הזריקו את התאים המתוקנים בחזרה לעכברים. התגובה החיסונית בבעלי החיים נרגעה והתסמינים שלהם נעלמו.
לא ברור כמה זמן ההגנה נמשכת
המחבר הראשון של המאמר, ד"ר Xun Li, השתמש בדגימות דם משני תינוקות חולים כדי לבדוק אם האסטרטגיה עובדת גם בבני אדם. לאחד היה גן פרפורין פגום, לשני גן פגום אחר.
טכניקת תיקון הגנים שלנו מדויקת יותר משיטות קודמות, ותאי ה-T כמעט ולא משתנים לאחר שעברו עריכת גנים. זה היה גם מרתק לראות באיזו יעילות ניתן להכפיל ולתקן את תאי ה-T בזיכרון אפילו מכמות קטנה של דם".
ד"ר שון לי, מחבר ראשון
ניסויים בתרבית תאים הראו שתאי זיכרון T מתוקנים של התינוקות היו מסוגלים לתגובה ציטוטוקסית רגילה של תאי T.
המשמעות היא שהמנגנון הטיפולי עובד באופן עקרוני. אבל לפני שהמטופלים יוכלו להפיק תועלת מהגילוי הזה, הצוות צריך לפתור תחילה שאלות פתוחות ולבדוק את תפיסת הטיפול בניסויים קליניים. "עדיין לא בטוח כמה זמן האפקט המגן נמשך", אומרת ד"ר כריסטין קוקס, מדענית בצוות של ראג'בסקי. "מכיוון שתאי הגזע של זיכרון T נשארים בגוף לאורך זמן, אנו מקווים שהטיפול יספק הגנה ארוכת טווח או אפילו קבועה. אפשר גם להעלות על הדעת שניתן יהיה לטפל בחולים בתאי T שתוקנו שוב ושוב".
ההליך הוא זעיר פולשני שכן יש צורך בכמות קטנה של דם בלבד, והעכברים לא נזקקו לשום טיפול הכנה – שלא כמו למשל בהשתלת מח עצם. "אנחנו מאוד מקווים שמנגנון הפעולה שלנו הוא פריצת דרך בטיפול ב-FHL", אומר רג'בסקי, "או כדי להרוויח יותר זמן להשתלת מח עצם מוצלחת או אפילו כטיפול עצמו".
