כלי חישוב חדש מזהה את שילובי הגנים העומדים בבסיס מחלות מורכבות

ביו -פיזיקאים באוניברסיטת נורת'ווסטרן פיתחו כלי חישוב חדש לזיהוי שילובי הגנים העומדים בבסיס מחלות מורכבות כמו סוכרת, סרטן ואסטמה.

שלא כמו הפרעות בגן יחיד, תנאים אלה מושפעים מרשת של מספר גנים העובדים יחד. אולם המספר העצום של שילובי גנים אפשריים הוא עצום, מה שמקשה על החוקרים להפליא לאתר את הספציפיות הגורמות למחלות.

בעזרת מודל בינה מלאכותית (AI) גנרית, השיטה החדשה מגבירה נתוני ביטוי גנים מוגבלים, ומאפשרת לחוקרים לפתור דפוסי פעילות גנים הגורמים לתכונות מורכבות. מידע זה יכול להוביל לטיפולי מחלה חדשים ויעילים יותר הכוללים יעדים מולקולריים הקשורים לגנים מרובים.

המחקר יפורסם במהלך השבוע של 9 ביוני בהליכי האקדמיה הלאומית למדעים.

מחלות רבות נקבעות על ידי שילוב של גנים – לא רק אחת. אתה יכול להשוות מחלה כמו סרטן להתרסקות מטוס. ברוב המקרים, כישלונות מרובים צריכים להתרחש כדי להתרסק במטוס, ושילובים שונים של כשלים יכולים להוביל לתוצאות דומות. זה מסבך את המשימה של הצבת הגורמים. המודל שלנו עוזר לפשט את הדברים על ידי זיהוי שחקני המפתח ואת ההשפעה הקולקטיבית שלהם. "

אדילסון מוטר, הסופר הבכיר של המחקר, אוניברסיטת נורת'ווסטרן

מומחה למערכות מורכבות, מוטטר הוא צ'ארלס א 'ואמה ה. מוריסון פרופסור לפיזיקה במכללת וויינברג של נורת'ווסטרן לאמנויות ומדעים ומנהל המרכז לדינמיקת רשת. המחברים האחרים של המחקר – כולם קשורים למעבדה של מוטטר – הם החוקרת הפוסט -דוקטורט, בנימין קוזנץ -ספק, סטודנט לתואר שני בודוקה אוגונור ומחקר המחקר תומאס וויטוק.

השיטות הנוכחיות נופלות

במשך עשרות שנים החוקרים נאבקו לחשוף את הבסיס הגנטי של תכונות ומחלות אנושיות מורכבות. אפילו תכונות שאינן מחלות כמו גובה, אינטליגנציה וצבע שיער תלויות באוספי גנים. שיטות קיימות, כמו מחקרי אסוציאציה רחבי גנום, מנסים למצוא גנים בודדים הקשורים לתכונה. אך הם חסרים את הכוח הסטטיסטי לאתר את ההשפעות הקולקטיביות של קבוצות גנים.

"פרויקט הגנום האנושי הראה לנו שיש לנו רק פי שישה גנים רבים כמו חיידק תאים יחיד", אמר מוטר. "אבל בני אדם מתוחכמים בהרבה מחיידקים, ומספר הגנים בלבד אינו מסביר זאת. זה מדגיש את השכיחות של מערכות יחסים מולגניות, וכי זה חייב להיות האינטראקציות בין הגנים המולידים חיים מורכבים."

"זיהוי גנים בודדים הוא עדיין בעל ערך", הוסיף וויטוק. "אבל יש רק חלק קטן מאוד מהתכונות הניתנות לצפייה, או פנוטיפים, שניתן להסביר על ידי שינויים בגנים בודדים. במקום זאת, אנו יודעים שפנוטיפים הם תוצאה של גנים רבים העובדים יחד. לפיכך, הגיוני שגנים מרובים בדרך כלל תורמים לשונות של תכונה."

לא גנים אלא ביטוי גנים

כדי לעזור לגשר על פער הידע ארוך השנים בין איפור גנטי (גנוטיפ) לתכונות נצפות (פנוטיפ), צוות המחקר פיתח גישה מתוחכמת המשלבת למידת מכונות עם אופטימיזציה.

המודל נקרא מקודד אוטומטי-משתנה לתנאי (TWAVE), המודל ממנף AI יציר כדי לזהות דפוסים מנתוני ביטוי גנים מוגבלים אצל בני אדם. בהתאם לכך, זה יכול לחקות מצבים חולים ובריאים כך שניתן יהיה להתאים שינויים בביטוי הגנים לשינויים בפנוטיפ. במקום לבחון את ההשפעות של גנים בודדים בבידוד, המודל מזהה קבוצות של גנים הגורמים באופן קולקטיבי לתכונה מורכבת להופיע. לאחר מכן השיטה משתמשת במסגרת אופטימיזציה כדי להצביע על שינויים בגנים ספציפיים אשר ככל הנראה יעבירו את מצב התא מבריא לחולים או להפך.

"אנחנו לא מסתכלים על רצף גנים אלא ביטוי גנים", אמר וויטוק. "אימנו את המודל שלנו על נתונים ממחקרים קליניים, כך שאנו יודעים אילו פרופילי ביטוי בריאים או חולים. עבור מספר קטן יותר של גנים, יש לנו גם נתונים ניסויים המספרים כיצד הרשת מגיבה כאשר הגן מופעל או כבוי, שאנו יכולים להתאים לנתוני הביטוי כדי למצוא את הגנים המוטמעים במחלה."

להתמקד בביטוי גנים יש יתרונות מרובים. ראשית, זה עוקף את בעיות הפרטיות של המטופלים. נתונים גנטיים – רצף ה- DNA של האדם בפועל – ייחודי מטבעו לאדם, ומספק תכנית אישית מאוד של בריאות, נטייה גנטית ויחסים משפחתיים. לעומת זאת, נתוני ביטוי דומה יותר לתמונת מצב דינאמית של פעילות סלולרית. שנית, נתוני ביטוי גנים אחראים באופן מרומז על גורמים סביבתיים, שיכולים להפוך גנים "למעלה" או "למטה" כדי לבצע פונקציות שונות.

"גורמים סביבתיים עשויים לא להשפיע על ה- DNA, אך הם בהחלט משפיעים על ביטוי הגנים", אמר מוטר. "אז, למודל שלנו יש היתרון של התייחסות בעקיפין לגורמים סביבתיים."

דרך לטיפול בהתאמה אישית

כדי להפגין את יעילותו של טוויב, הצוות בדק אותו בכמה מחלות מורכבות. השיטה זיהתה בהצלחה את הגנים – שחלקם הוחמצו בשיטות קיימות – שגרמו לאותן מחלות. TWAVE חשף גם כי קבוצות גנים שונות יכולות לגרום לאותה מחלה מורכבת בקרב אנשים שונים. ממצא זה מציע כי טיפולים מותאמים אישית יכולים להיות מותאמים לנהגים הגנטיים הספציפיים של המטופל למחלות.

"מחלה יכולה להתבטא באופן דומה בשני אנשים שונים", אמר מוטר. "אבל באופן עקרוני, יכול להיות שקבוצת גנים שונה המעורבים עבור כל אדם כתוצאה מהבדלים גנטיים, סביבתיים ואורח חיים. מידע זה יכול למקם את הטיפול בהתאמה אישית."

המחקר, "חיזוי גנרי של ערכות גנים סיבתיות האחראיות לתכונות מורכבות", נתמך על ידי המכון הלאומי לסרטן (מספר מענק P50-CA221747) באמצעות מכון הגידול במוח מלנאטי, המכון הלאומי של NSF-Simons. MCB-2206974).