כלי חדש חושף דפוסי מים נסתרים במבני חלבון

כל חלבון בגוף עטוף במעטפת מים המכוונת מבנה חלבון, מספק יציבות חיונית ותפקוד הגה. מסיבה זו, מולקולות מים מייצגות דריסת רגל עוצמתית אך לא מוערכת במידה רבה במחקרי קשירת תרופות. עם זאת, נתונים מבניים אודות רשתות מים אלה, שנאספו בדרך כלל בטמפרטורות הקפאה, נושאים לעתים קרובות ממצאים מבניים מבוססי טמפרטורה. מדעני בית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד חשפו כלי חישוב חדש שנקרא קולדברו כדי לטפל בבעיה זוו הכלי ממנף נתונים על רשתות מים חלבון נרחבות כדי לחזות את הסבירות למיקומי מולקולת מים בתוך מבני חלבון ניסיוניים, ועלולים לסייע במאמצי גילוי תרופות. קולדברופורסם היום ב שיטות טבעו

חלבונים התפתחו כדי להתקפל במדויק על פי הדחייה והמשיכה של אבני הבניין שלהם לחומצת האמינו למים. מים הם גם המפתח לפעילותם מכיוון שהם מסייעים בהנחיית מולקולות אחרות, כולל מולקולות תרופות, להיקשר ביעילות. מאמצי גילוי תרופות המבוססים על מבני חלבון משתמשים בטכניקות כמו קריסטלוגרפיה של רנטגן ומיקרוסקופיה של קריו-אלקטרונים, אך טכניקות אלה משתמשות בטמפרטורות הקפאה או "קריוגניות", שיכולות לעוות את אופן מופיעות מולקולות המים. מרקוס פישר, דוקטורט, המחלקה לסנט ג'וד לביולוגיה כימית וטיפולים, הכיר בכך כהחמצה.

למולקולות מים במבני חלבון יש כל כך הרבה דרגות חופש עד שמגלישי התרופות בדרך כלל זורקים אותם. הם די נוחים. "

מרקוס פישר, דוקטור

עִם קולדברולראות זה מאמין

כדי להעמיד מידע אבוד זה לעבודה, פיתחה פישר והסופר הראשון ג'סטין ספרניק, PhD, המחלקה לסנט ג'וד לביולוגיה כימית וטיפול תרופתי, קולדברוו "המטרה שלנו הייתה להכין כלי קל לשימוש ולהבין", אמר ספרניק. "עבור כל מולקולת מים, השיטה שלנו יכולה לספר לנו עד כמה סביר להניח מים להיות נוכחים בטמפרטורות גבוהות יותר. מצאנו גם שאותו מדד יכול לתת לנו רמזים לאופן בו הליגנדים נקשרים לחלבונים."

זה חשוב במיוחד לגילוי התרופות. "כאשר הליגנדים נקשרים לחלבונים, הם בועטים מים מאתרי כריכה, ולכן עלינו לשים לב אליהם בעיצוב ליגנד", אמר פישר. "בעידוד, ראינו בנתונים שלנו כי התחזיות שלנו היו הכי טובות באתרי הכריכה האלה ובסביב ליגנדים."

בהתחשב בכך שטכניקות פתרון מבנה קריוגניות יכולות להגדיל באופן מלאכותי את מספר מולקולות המים הקיימות במבנה, כלי כמו קולדברו יכול להבטיח לחוקרים כי ראייה היא להאמין. לשם כך, פישר וספרניק צברו והפכו את הציבור לזמין לספריה מקיפה המבוססת על קולדברו חישובים.

"כדי לאפשר שימוש רחב קולדברוביצענו חישובים על כל מבנה שמתאים לקריטריונים שלנו בבנק נתוני החלבון כולו. יש לנו מעל 100,000 תחזיות, שהם מעל 46 מיליון מולקולות מים ", אמר פישר." למרבה הפלא, התוצאות שלנו מראות כי מעצבי התרופות נמנעים ללא ידיעה למים כבולים בחוזקה, ולכן למעשה לדעת אילו מהם יש להימנע יכולה להנחות את התהליך. "

מחברים ומימון

המחקר נתמך על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות (R35GM142772) ומארגוני הצדקה המשויכים של סוריה לבנונית האמריקאית (ALSAC), ארגון התרמה ומודעות של סנט ג'וד.