הפרעות גנטיות מתרחשות עקב שינויים בחומר הגנטי העיקרי, חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA), של אורגניזם. טרנסטירטין עמילואידוזיס (ATTR) היא הפרעה מתקדמת המערבת משקעי עמילואיד של חלבוני טרנסטירטין (TTR) מקופלים שגויים. המשקעים, המשפיעים בעיקר על הלב והעצבים, יכולים להוביל לתסמינים כמו אי ספיקת לב ונוירופתיה. בעוד שאחת משתי הצורות העיקריות שלו קשורה לגיל, השנייה היא תורשתית, הנובעת ממוטציות מערערות יציבות ב TTR גֵן. היעילות הטיפולית של דיכוי ייצור TTR הוכחה בבירור. למרות שתרופות המבוססות על הפרעות של חומצה ריבונוקלאית (RNA) יכולות להפחית את ייצור ה-TTR, הן דורשות מתן לטווח ארוך ואינן מספקות טיפול מרפא.
בתקופה האחרונה נעשה שימוש במספר אסטרטגיות לעריכת גנים כדי לשנות במדויק את ה-DNA, לתקן את המוטציות או למחוק את הרצפים הגנטיים המזיקים. גישות אלו מציעות דיוק משופר ויכולות לרפא לחלוטין הפרעות גנטיות. חזרות פלינדרום קצרות (CRISPR) מקובצות באופן קבוע, מתייחסות לשברים הקטנים של DNA ויראלי המאוחסנים על ידי החיידקים כחלק ממנגנון ההגנה שלהם. CRISPR-Cas9 הוא כלי מהפכני לעריכת גנים, המותאם ממערכת חיסון חיידקית זו, שנחקר רבות עבור היישומים הקליניים שלה בתקופה האחרונה.
בעוד שה-CRISPR-Cas9 מראה תוצאות מבטיחות בפיתוח טיפולים מהפכניים, יש לו מגבלות מסוימות, כולל חתכים לא מכוונים ב-DNA. לאחרונה, קבוצת מדענים מיפן, בראשות פרופסור טומוג'י משימו וד"ר סאקו אישידה מהמכון למדעי הרפואה, אוניברסיטת טוקיו, יפן, העריכה את היעילות של מערכת CRISPR–Cas3 בהשגת הפחתה קבועה של ייצור TTR באמצעות עריכת גנום של TTR גֵן. "עריכת הגנום טומנת בחובה את הפוטנציאל הייחודי לתקן את החריגות הגנטיות הקשורות למחלות תורשתיות. רצינו לראות אם מערכת CRISPR–Cas3 ניתן לפתח כיעילה כלי לעריכת גנום טיפולי," מזכיר את פרופ' משימו, תוך שהוא מדבר על המוטיבציה שלו מאחורי המחקר. המאמר פורסם ב- טבע ביוטכנולוגיה כתב עת ב-5 בינואר, 2026.
למערכת CRISPR–Cas3 יש הבדלים מבניים ותפקודיים בסיסיים בהשוואה למערכת CRISPR–Cas9. ב-CRISPR–Cas9, שבר קטן של RNA, חומר גנטי נוסף, משמש כמדריך. RNA מנחה זה (gRNA) נקשר לרצף ה-DNA של המטרה, וחלבון Cas9 הקשור ל-gRNA, פועל כמו מספריים מולקולריים וחותך את ה-DNA. עם זאת, קומפלקס מפל רב-חלבונים מעורב במערכת CRISPR-Cas3, הפועלת כמו מדריך לאנזים Cas3 helicase-nuclease המשויך, אשר מגרסת אזורי DNA גדולים באופן חד-כיווני. אסטרטגיית השפלה ארוכת טווח זו שונה מטכנולוגיית הפסקת הגדיל הכפול המדויקת שנראתה במערכת CRISPR–Cas9.
כְּמוֹ TTR מתבטא בעיקר בכבד, המחקר רצה להבין את היעילות של CRISPR-Cas3 בשליטה על הכבד TTR הַבָּעָה. מודל עכבר של ATTR ומערכת אספקה מבוססת ננו-חלקיקים שומנים (LNP) שימשו למחקר. התוצאות הראו שמערכת CRISPR-Cas3 יכולה לגרום למחיקה אמינות ונרחבות של ה- TTR גֵן. "באמצעות אופטימיזציה של CRISPR RNA, השגנו בערך 59% עריכה במוקד ה-TTR בניסויים במבחנה שלנו. במודל עכברים, טיפול בודד מבוסס LNP עזר לנו להשיג יותר מ-48% עריכה בכבד והפחית את רמות ה-TTR בסרום ב-80%." מדגיש את פרופ' משימו. מערכת זו לא יצרה אינדל באתרים מחוץ למטרה, מה שנחשב למגבלה מרכזית עבור מערכת CRISPR–Cas9.
הממצאים של מחקר זה יכולים להשפיע על נקודות מבט חברתיות על טיפולים גנטיים על ידי הדגשת חלופה בטוחה יותר ל-CRISPR-Cas9, שכן היא מונעת את הסיכון של יצירת חלבונים מוטנטים לא מכוונים שעלולים להזיק. עם אופטימיזציה והערכת בטיחות נוספת, ניתן להקים CRISPR-Cas3 זה כפלטפורמה חדשה ובטוחה יותר לטיפולים מבוססי עריכת גנום, המספקת למטופלים טיפולים עמידים, אולי חד-פעמיים, המטפלים ישירות בגורמים הגנטיים השורשיים למצבם. זה יכול בסופו של דבר לשפר הן את תוחלת החיים והן את איכות החיים עבור אנשים רבים.
"בשנים הקרובות, טכנולוגיה זו יכולה להוביל ליישומים קליניים לא רק עבור ATTR, אלא גם עבור מחלות תורשתיות אחרות חשוכות מרפא כיום." מסביר את פרופ' משימו כעתיד הטכנולוגיה הזו.
