כ- 30% מכלל הדלקות בדרכי הנשימה נגרמות כתוצאה ממורכבים, מה שמוביל למחלות נרחבות, ובמקרים מסוימים, להתפרצויות מגיפה ואפילו לפנדמיות, כפי שחווינו עם מגיפת ה- COVID-19. למרות פיתוח הטכנולוגיה פורצת הדרך המאפשרת תכנון של חיסונים מונעיים, הגישה לחיסונים אלה אינה שווה ברחבי העולם, במיוחד במדינות בשאש נמוך, וגם היסוסים אחרים מונעים את אימוץם.
בנוסף, גרסאות נגיף Coronavirus מתגיישות שיכולות להיות בעלות זיהום גבוה יותר ועמידות לחיסונים קיימים וטיפולים אנטי -ויראליים. לפיכך, תרופות אנטי-ויראליות מהירות עם פעילות רחבה כנגד נגיפים נשימתיים מרובים ויכולת להיות מופצת במהירות ככל שיש צורך בדחיפות טיפולים דרך הפה.
בשנת 2020, בתחילת המגיפה COVID-19, צוות רב-תחומי של ביולוגים חישוביים, ומומחים של מחלות זיהומיות, כימיה רפואית ופיתוח תרופות שהוקמו במכון WYSS להנדסה בהשראה ביולוגית באוניברסיטת הרווארד. עם תמיכה מוקדמת של סוכנות המחקר המתקדמת להגנה (DARPA), הצוות, בראשות המנהל המייסד של WYSS, דונלד אינגבר, MD, Ph.D., ביקש למנף את יכולות החישוב והביולוגיות הקיימות של מכון WYSS, כדי להמציא מחדש את התרופות הקיימות של ה- FDA למאבק נגד המחלה.
על ידי יצירת דוגמניות מולקולריות מבוססות AI ומבוססות על פיזיקה מבוסס AI ו- Physics, ובנוי סביב תוכנת אנימציה פרוצדורלית בתעשיית הסרטים, הם זיהו את התרופה הזמינה האוראלית, המאושרת על ידי ה- FDA, Bemcentinib, כחומר אנטי-ויראלי פוטנציאלי. עם זאת, כדי לייעל עוד יותר את פעילותה עם תמיכה במעקב מקרן הפילנתרופיה-טובה של קרן הפילנתרופיה-טוב, הם השתמשו בתרכובת כימית זו ככרית שיגור לפיתוח תרופה אנטי-ויראלית ספציפית ויעילה יותר עם יעילות כנגד מגוון רחב של נגיף קורונאווי. הממצאים שלהם מתפרסמים ב גבולות במדעי הביולוגיה המולקולרייםו
לוקח coronaviruses לסרטים
במהלך COVID-19, קבוצות מחקר רבות ביקשו לפתח תרופות שמכוונות למשטחים החיצוניים של חלבוני ספייק המשותפים לורו-וירוסים, הנקשרים למולקולות קולטן על פני התאים המארחים ומתווכים בכניסה לנגיף. בתחילת הפרויקט שיערו החוקרים כי במקום למקד לאתרים חיצוניים אלה, המועדים למוטציה בלחץ של חיסונים וטיפולים, תוך התמקדות באזורים נסתרים של חלבון ספייק יכולה להציע יתרונות חסרי תקדים.
"חשבנו שאזורים קבועים שנשארים מוסתרים בזמן שהנגיף בתחילה נקשר לתא המארח שלו, אך הופכים להיות נגישים במהלך חלון זמן קריטי כאשר הוא מכין את עצמו לאיחוי ממברנה יכול להיות אתרים אידיאליים. מיקוד לאלה יכול להיות דרך לנעול את הנגיף בעצם בשלב ההתאוששות לפני שהוא יכול לשחרר את החומר הגנטי שלה בציטופלזמה של Cytoplasm של התאים המארחים," Chary Scients, Chary Chary Chary Chary Chary Chary Chary Charing Chary Cont. הוביל את הפרויקט עם אינגבר. "האתגר העיקרי טמונה בזיהוי גלגלי שיניים נעים אלה שנוכל לתכנן תרופות שיכולות לעבוד כברגים אוניברסליים למספר נגיף קורונאוויס."
בעבר, ריילי ואינגבר השתמשו בכלים מתעשיית האפקטים המיוחדים של הסרט כדי לפתח מודלים חישוביים של האופן בו מולקולות נעות ומתפקדות מהרמה האטומית לזו של תאים שלמים, והם השתמשו בזה כדי לתאר תנועות במהלך מקורות חיי האדם – מיזוג של זרע עם תא ביצה – כמוצג בסרט הקצר, "ההתחלה".
הצוות השתמש בגישה דומה כדי לדגמן את התמורות הדינאמיות שהחלבון SARS-COV-2 Spike עובר לאחר שקשור לקולטן ובעוד ממש מתקדם לעבר היתוך. כדי להשיג דוגמנות מורכבת זו, הם למעשה הנפלו מגוון תמונות מבניות של חלבון הספייק שחוקרים אחרים תפסו בשלבים שונים של קשירת וירוסים ואיחוי בקריסטלוגרפיה של רנטגן ומחקרים אחרים. "סימולציה של דינמיקה מולקולרית" זו, המבוססת על תכונות פיזיות בפועל של חלבון ה- Spike, אפשרה להם לייצר "נתונים סינתטיים" בהם הם יכולים לאסוף אזורים בתת-יחידת S2 כביכול של החלבון שעבר מעברים מכניים בקנה מידה גדול. על ידי יישום שיטות AI על הנתונים הסינתטיים שלהם, הם הצליחו להצביע על אתר ספציפי באחד מאותם אזורים פעילים מכנית שחשפו את עצמו בצעד לפני היתוך לפני שהקלו על ההטמעה של חלבון הספייק בתוך קרום התא המארח. לאתר מפתח זה היה פוטנציאל לתפקד ככיס מחייב לתרכובות תרופות אשר יגדילו את העבודות למניעת היתוך קרום וכניסה נגיפית, וחשוב מכך, הוא שותף לבני משפחת Coronavirus.
סם את היעד הנע
כדי לזהות תרופות שיכולות להתאים את עצמן במדויק לכיס המחייב החזוי בתוך יחידת ה- S2 של חלבון ספייק, החוקרים הוקרנו באופן חישובי באמצעות כ -10,000 תרופות קיימות ודירגו אותן על פי קשרי הכריכה החזוי שלהם לכיס. התרופה הבכירה ביותר שהייתה זמינה גם דרך הפה הייתה Bemcentinib, שבסימולציות המאפשרות AI שלהם ובמחקרי העגינה המולקולרית נותרו כבולים מאוד על פני שינויים מבניים מרובים שכל האזור עבר, ובסופו של דבר הקפיא אותה בשלב טרום ההוזיה. למעשה, הצוות, עם מומחיות בפיתוח תרופות של המדען הבכיר הבכיר של WYSS, סילבי ברנייר, Ph.D., והמנהל הבכיר של WYSS, R&D התרגומי, קן קרלסון, Ph.D., הוכיח כי Bemcentinib מעכב בעוצמה את SARS-COV-2 של תאי ריאה המבטאים את קולטן ה- ACE2 על פני השטח שלהם על ידי כניסה לתאים.
מעניין לציין כי השפעת חסימת הזיהום של Bemcentinib נצפתה גם על ידי חוקרים אחרים, ובמצ'נטיניב שיפרו למעשה את התוצאות הקליניות בניסוי קליני עם חולי Covid-19 מאושפזים. אך בדרך כלל ההנחה הייתה כי התרופה נאלצת לתפקד דרך היעד המקורי שלה, חלבון Axl kinase, המסייע בהנחת צמיחת תאי הגידול.
כדי להוכיח באופן חד משמעי שבימציניב השיג את פעילותו האנטי -ויראלית באמצעות המנגנון המוצע שלנו ושיפר עוד יותר את יעילותו, היינו צריכים ליצור תרכובות דומות מבחינה מבנית (אנלוגים) חסרי כל זיקה לאקסל אך לשמור על זיקה לכיס הכריכה של חלבון ספייק. "
צ'רלס ריילי, דוקטור
ג'ואל מור, Ph.D., כימאי רפואי מוכשר בצוות, עיצב סדרה של תרכובות חדשות, שהטובות שבהן, שכונתה WYS-633, עיכבה את כניסת נגיפי SARS-COV-2 לתאי ריאה ממש כמו שעשתה Bemcentinib, וחשוב, ללא כריכה ל- AXL. WYS-633 מנע גם גרסאות SARS-COV-1, MERS ומספר גרסאות SARS-COV-2 מתאים הדבקים, מה שמרמז כי הגישה אכן יכולה להוביל לתרופה אנטי-ויראלית רחבה-ספקטרום כנגד נגיפים מרובים.
כדי לשפר עוד יותר את התכונות דמויי התרופות של WYS-633, גם עם עין לעבר זמינות ביולוגית דרך הפה, הצוות ביצע סבב נוסף של כימיה רפואית, ניתוח חישובי המאפשר AI, וכן בַּמַבחֵנָה בדיקה, שהגיעה לשיאה ב- WYS-694, תרכובת אנטי-ויראלית פי 12.5 חזקה יותר מ- WYS-633. בשלב מכריע אחרון, ברנייר, קרלסון וחברי הצוות אחרים בדקו את WYS-694 כטיפול מונע דרך הפה בעכברים המביעים את קולטן ACE2 האנושי, אותו הם דבקו בנגיף SARS-COV-2. בעוד ש- Bemcentinib וגם Wys-633 לא הצליחו להפחית את העומס הנגיפי, WYS-694 הפחיתו את העומס הנגיפי בבעלי החיים על ידי יותר מפי 4 ומעכב באופן משמעותי את זיהום SARS-COV-2.
"אמנם תחזיות חישוביות נוספות המשתמשות באלגוריתם למידת המכונה של Alphafold 3 של גוגל תמכו בהשערה המרכזית שלנו, אך עדיין נצטרך להדגים כי WYS-694 נקשר במדויק לאתר היעד שזיהינו בו יחידה S2 של חלבון ספייק באמצעות מחקרי מבנים מפורטים, וכי האינטרס בלבד ולא פוטנציאל אחר לא מאפשר את פעילות האנטי-ויראל," אמרו. "אבל הממצאים שלנו משכנעים מאוד ופותחים דרך חדשה להתמודדות עם התפרצויות ויראליות."
"על ידי כוונה לתרופה זמינה דרך הפה המעכבת באופן נרחב את הנגיף הרפואי, אפילו כטיפול מונע, אנו מציבים במכוון את הרף בגובה מקסימאלי", אמר סופר אינגבר. "עם זאת, הגישה המשולבת שלנו המיזגת טכנולוגיות חישוביות וניסוייות חדשות מונעות AI הוכיחה את עצמה כחזקה להפליא בהשגת מטרה זו. מעבר לייצור תרופה חדשה ומבטיחה שיכולה להועיל במגפה נשימה עתידית, גישה זו מחזיקה פוטנציאל גדול לגילוי של תרופות נגד מספר משפחות נגיף אחרות שמשתמשות בחלבוני איחוד, ובם השפעה," חמצות, "נרדות. אינגבר הוא גם ה- פרופסור ליהודה פולקמן לביולוגיה של כלי הדם בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים לילדים בבוסטון וב- Hansjörg Wyss פרופסור להנדסה בהשראה ביולוגית בבית הספר להנדסה ומדעי הנדסה ומדעים יישומיים של הרווארד ג'ון א. פולסון.
סופרים נוספים במחקר היו שאנדה לייטבון ואוסטין פול. המחקר נתמך על ידי מכון WYSS באוניברסיטת הרווארד, חוזה של ה- DARPA (במסגרת חוזה #HR0011-20-2-0040), ומימון נוסף על ידי קרן הפילנתרופיה-הטוב ביותר של קרן אלפרד פ. סלואן.
