השינויים המהירים הללו מביאים לכך שחוקרים עדיין מנסים להבין שפע של חלבונים ויראליים וכיצד הם מגבירים את יכולות ההדבקה של הנגיפים בדיוק-; ידע שעשוי להיות חיוני לפיתוח טיפולים חדשים או טובים יותר נגד וירוסים.
כעת, צוות של מדענים במכוני גלדסטון ובמכון הגנומיקה החדשני בראשות ג'ניפר דודנה, דוקטורט, רתמו כלים חישוביים כדי לחזות את הצורות התלת מימדיות של כמעט 70,000 חלבונים ויראליים.
החוקרים התאימו את הצורות התלת-ממדיות למבנים של חלבונים שתפקידם כבר ידוע. מכיוון שהמבנה של חלבון תורם ישירות לתפקוד הביולוגי שלו, המחקר שלהם מספק תובנות חדשות לגבי מה בדיוק, החלבונים הפחות מוכרים האלה עושים.
בין שאר ממצאיהם, שפורסמו בכתב העת טֶבַעגילו החוקרים דרך רבת עוצמה שבה וירוסים חומקים ממערכת החיסון. למעשה, הם מצאו כי וירוסים מדביקים חיידקים וכאלה שמדביקים אורגניזמים גבוהים יותר-; כולל בני אדם-; חולקים מנגנון דומה ועתיק להתחמק מההגנה החיסונית של המארח.
כאשר נגיפים עם פוטנציאל מגפה צצים, חשוב לקבוע כיצד הם יתקשרו עם תאים אנושיים. המחקר החדש שלנו מספק כלי לחזות מה אותם וירוסים חדשים יכולים לעשות."
ג'ניפר דאודנה, דוקטורט, פרופסור, אוניברסיטת קליפורניה ברקלי
רצף מול צורה
בדרך כלל, כדי להבין את תפקידו של חלבון, החוקרים יחפשו קווי דמיון בין הרצף המובהק של "אבני הבניין" של חומצות אמינו לבין רצפי חומצות האמינו של חלבונים אחרים בעלי תפקידים ידועים. עם זאת, מכיוון שווירוסים מתפתחים כל כך מהר, חלבונים ויראליים רבים חסרים קווי דמיון חזקים עם חלבונים ידועים.
ובכל זאת, בדיוק כפי שניתן להשתמש בשילובים שונים של אבני בניין לבניית מבנים דומים מאוד, חלבונים עם רצפים שונים עשויים לחלוק צורות תלת-ממדיות ולמלא תפקידים ביולוגיים דומים.
"בדקנו קווי דמיון בין צורות חלבון כחלופה מבטיחה לקביעת תפקודם של חלבונים ויראליים", אומר ג'ייסון נומבורג, PhD, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה של Doudna ב-Gladstone והמחבר הראשון של המחקר. "שאלנו: מה אנחנו יכולים ללמוד ממבני חלבון שאנחנו עלולים להחמיץ כשרק בוחנים רצפים?"
כדי לענות על השאלה הזו, הצוות פנה לפלטפורמת מחקר בגישה פתוחה בשם AlphaFold, אשר חוזה את הצורה התלת-ממדית של חלבון על סמך רצף חומצות האמינו שלו. הם השתמשו ב-AlphaFold כדי לחזות את הצורות של 67,715 חלבונים מכמעט 4,500 מינים של וירוסים שמדביקים אוקריוטים (אורגניזמים כולל צמחים, בעלי חיים ובני אדם המכילים DNA בגרעין התאים שלהם). לאחר מכן, באמצעות כלי למידה עמוקה, הם השוו את המבנים החזויים לאלו של חלבונים ידועים מנגיפים אחרים, כמו גם חלבונים לא ויראליים מאוקריוטים.
"זה לא היה אפשרי ללא ההתקדמות האחרונה בכלים חישוביים מסוג זה המאפשרים לנו לחזות במדויק ובמהירות מבני חלבון ולהשוות אותם", אומר נומבורג.
קשרים בלתי צפויים
הצוות גילה ש-38 אחוז מצורות החלבון החזויות לאחרונה תאמו חלבונים ידועים בעבר ומצאו קשרים מרכזיים ביניהם.
לדוגמה, חלק מהמבנים החזויים החדשים שייכים לקבוצה של מה שמכונה "חלבונים דמויי UL43", שנמצאים בנגיפים של הרפס אנושיים, כולל אלו הגורמים למונונוקלאוזיס ואבעבועות רוח.
"החלבונים הוויראליים החדשים האלה נראים דומים באופן מזעזע לחלבונים לא ויראליים ידועים בתאי יונקים המסייעים להעביר את אבני הבניין של DNA ו-RNA על פני ממברנות", אומר נומבורג. "לפני העבודה הזו, לא ידענו שהחלבונים האלה עשויים לתפקד כטרנספורטרים".
הצוות גם מצא התאמות בין מבני החלבון הנגיפי החזוי החדש לבין המבנים של חלבונים ויראליים אחרים. במיוחד, הניתוח חשף אסטרטגיה להתחמקות מההגנה החיסונית של המארח המשותפת באופן נרחב בין וירוסים שמדביקים בעלי חיים ווירוסים הידועים כפאגים שמדביקים חיידקים. נראה כי מנגנון זה נשמר לאורך כל מהלך האבולוציה.
"זה נכנס לתחום מאוד מרגש מכיוון שיש עדויות הולכות וגדלות לכך שהחסינות המולדת של אורגניזמים מורכבים, כולל בני אדם, דומה לסוגים רבים ושונים של חסינות מולדת בחיידקים", אומר נומבורג. "נבחן יותר לעומק את הקשרים האבולוציוניים הללו, מכיוון שהבנה טובה יותר של הדרכים שבהן התאים שלנו מגיבים לוירוסים יכולה להוביל לגישות חדשות לשיפור ההגנה האנטי-ויראלית".
בינתיים, הצוות הפך את 70,000 מבני החלבון הוויראליים החזויים החדשים, כמו גם את הנתונים מהניתוחים החדשים שלהם, לזמינים לציבור. משאבים אלה יכולים לספק לחוקרים אחרים הזדמנויות לגלות קשרים מבניים נוספים בין חלבונים המעמיקים את הידע על האופן שבו וירוסים מתקשרים עם המארחים שלהם.
"מנקודת המבט של התמודדות עם מחלות, העבודה הזו מרגשת מכיוון שהיא מדגישה גישות אפשריות חדשות לעיצוב טיפולים אנטי-ויראליים יעילים באופן נרחב", אומר Doudna. "לדוגמה, מציאת דרכים נפוצות ומשמרות שבהן וירוסים מתחמקים מחסינות עלולה להוביל לאנטי-וירוסים חזקים היעילים נגד וירוסים רבים ושונים בבת אחת."
