בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת תקשורת סלולרית ואיתותצוות חוקרים במצרים ובארה"ב חקר את המנגנונים הישירים והעקיפים של תגובות חיסוניות אדפטיביות אנטי-ויראליות הקשורות לימפוציטים T שעשויות לתרום ללימפוניה הקשורה לזיהומים חמורים של תסמונת נשימה חריפה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV-2).
ייצוג סכמטי של מנגנונים אפשריים של לימפפניה בזיהום ויראלי SARS-CoV-2. מחקר: לימפפניה הקשורה ל-SARS-CoV-2: מנגנונים אפשריים ותפקידו של CD147
רקע כללי
למרות שהתפשטות וחומרת מגיפת מחלת הנגיף 2019 (COVID-19) נבלמו לאחר מאמצי חיסונים ברחבי העולם, SARS-CoV-2 ממשיכה להתפתח עקב מוטציות מצטברות בחומצה הריבונוקלאית (RNA). בעוד שחלק מהמוטציות הללו הובילו לארסיות והעברה נמוכה יותר, אחרות גם עזרו לנגיף להתחמק מחסינות הנגרמת על ידי חיסון.
המאפיינים האימונופתולוגיים העיקריים שנצפו כאשר SARS-CoV-2 מעורר חסינות מארח הם תגובות חיסוניות אדפטיביות נמוכות ותגובות דלקתיות בלתי מבוקרות, כולל סערות ציטוקינים וייצור אינטרפרון לא תקין. מדאיגה במיוחד היא הירידה בלימפוציטים שנצפתה בחולים עם COVID-19 חמור.
הפלישה לתא על ידי SARS-CoV-2 מתרחשת כאשר חלבון הספייק נקשר לקולטן אנגיוטנסין הממיר אנזים-2 (ACE-2) על פני התא. בהתחשב בכך שתאי עוזר T (CD4+) ותאי T ציטוטוקסיים (CD8+) אינם מבטאים קולטני ACE-2 רבים על פני השטח שלהם, הסיבה ללימפוניה הקשורה ל-SARS-CoV-2 נותרה לא ברורה.
מנגנונים ללימפוניה הקשורה ל-SARS-CoV-2
הסקירה דנה במנגנונים הישירים והעקיפים האפשריים שבאמצעותם זיהומי SARS-CoV-2 יכולים להפחית את ה-CD8+ ו-CD4+ תאי T. גילוי ה-RNA הנגיפי או האנטיגנים נגד SARS-CoV-2 בתאי T מנתחי גופות מרמז שהנגיף עלול לגרום ישירות ללימפוניה מבלי להתבטא כזיהום ויראלי בלימפוציטים.
הייצור המוגבר של אינטרפרון-γ (IFN-γ), פרפורין, גרנזיים ואינטרלוקינים (IL) 17 ו-2 בתאי T עקב קליטת חלקיקים ויראליים על ידי תאי T עלול להוביל לתשישות ולמוות תאי. מנגנון זה מצביע גם על כך של-SARS-CoV-2 עשויה להיות שיטה להדבקת תאים שאינה תלויה בקולטן ACE-2.
ניתוחים חישוביים זיהו קולטנים שונים של כימוקינים, מולקולות הידבקות ומולקולות אחרות על משטחי לויקוציטים שיכולים להיקשר לתחום הקולטנים של חלבון ה-SARS-CoV-2 ספייק.
זיהומי SARS-CoV-2 יכולים גם להוריד את מספר הלימפוציטים באמצעות מנגנונים עקיפים. הגיוס המוגבר והגירוי של תאי T תגובתיים, נויטרופילים ומקרופאגים על ידי מערכת החיסון להשיל את הנגיף מביאים גם לייצור מוגזם של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-6, הידוע כסערת ציטוקינים. סערת ציטוקינים זו עלולה לגרום להפסקת הלימפופואזה, ובסופו של דבר לגרום ללימפוניה.
חולים עם COVID-19 חמור הראו רמות גבוהות של לקטט בפלזמה שלהם, הגורמת לחמצת מטבולית ומעכבת שגשוג לימפוציטים, ולעתים קרובות מובילה לאי ספיקת איברים מרובה. הצטברות מיני חמצן תגובתיים שמקורם במיטוכונדריה במהלך ההדבקה גורמת גם לייצוב של פקטור 1 (HIF-1 הניתן להיפוקסיה), המעודד את הגירוי של מונוציטים פרו-דלקתיים ומעכב תגובת תאי T.
בנוסף, מחקרים על נגיף הברונכיטיס הזיהומי של העופות, וירוס הכשל החיסוני האנושי ונגיף הפטיטיס העכברי הראו שזיהומים ויראליים יכולים לגרום ישירות לאפופטוזיס של תאי T. עם זאת, עדיין יש לקבוע אם זה נכון לגבי SARS-CoV-2. יש לציין כי תאים חד-גרעיניים בדם היקפי אנושיים הנגועים ב-SARS-CoV-2 הראו וויסות-על של גנים הקשורים לאפופטוזיס.
מנגנון אפשרי נוסף שדרכו SARS-CoV-2 יכול לגרום בעקיפין ללימפוניה כולל חוסר ויסות של ההמטופואזה על ידי השפעה ישירה על תאי הגזע ההמטופואטיים או תאי האב. הנגיף יכול להשפיע גם על איברי הלימפה המשניים, כגון הטחול ובלוטות הלימפה, על ידי הדבקה של התאים הדנדריטים והמקרופאגים באיברים אלה והגברת הייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים.
נוכחות של רפסודות שומנים עשירות בכולסטרול על קרומי התא של תאי T משופעלים יכולה גם לספק פלטפורמה לכניסה של SARS-CoV-2 לתאים, וכתוצאה מכך הנגיף של תאי T למרות היעדר קולטני ACE-2. .
כניסה ויראלית דרך CD147
הסקירה גם בוחנת את כניסתו הפוטנציאלית של הנגיף לתאי T דרך הגליקופרוטאין הטרנסממברני מסוג 1 CD147. מולקולה פליאוטרופית זו השייכת למשפחת העל של האימונוגלובולינים יכולה לספק לנגיף דרך חלופית להיכנס לתאי T מאחר שהיא מעורבת בתהליכים תאיים שונים, כגון אינטראקציות עם וויסות מטריצות מטלופרוטאינים, ציקלופילינים ומונוקרבוקסילטים.
היכולת של מטריצת מטלופרוטאינזים לעורר איחוי תאים יכולה גם להגביר את הפצת הנגיף. יתר על כן, האינטראקציה בין CD147 לציקלופילין A מתווכת את המסלולים התוך-תאיים שגורמים לדלקת.
מסקנות
לסיכום, הסקירה דנה במספר רב של מנגנונים ישירים ועקיפים שדרכם זיהומי SARS-CoV-2 יכולים להוריד את מספר תאי עוזרי T ותאי T ציטוטוקסיים, וכתוצאה מכך ללימפוניה.
הממצאים מראים שלמרות שתאי T בקושי מבטאים את הקולטן ל-ACE-2 שדרכו SARS-CoV-2 מדביק בדרך כלל את התא המארח, ישנם מנגנונים שונים שבאמצעותם הנגיף יכול להדביק תאי T, כולל הדבקה ישירה דרך דרכים וקולטנים פוטנציאליים אחרים. כגון CD147 ורפסודות ליפידים. יתר על כן, סופת הציטוקינים שנוצרה כתוצאה מכך, שכבר נצפתה במספר מקרים של COVID-19 חמור, גם היא גורמת לתשישות תאי T ולהפחתת הלימפופואזה.
