כיצד תזונה קטוגנית יכולה להפחית את חומרת המחלה האוטואימונית באמצעות אינטראקציות מארח-מיקרוביום

תזונה קטוגנית מראה הבטחה בהפחתת חומרת המחלה האוטואימונית באמצעות מיקרוביום ומסלולים מטבוליים.

לִלמוֹד: מטבוליט מארח תלוי תזונה מעצב את המיקרוביוטה של ​​המעי כדי להגן מפני אוטואימוניות. קרדיט תמונה: יוליה פורמן/Shtterstock.com

מחקר שפורסם לאחרונה ב דוחות תאים חקר את תפקידה של התזונה באינטראקציות מארח-מיקרוביום.

לתזונה יש השפעה רחבה על מחלות אוטואימוניות, כולל דלקת מפרקים שגרונית, טרשת נפוצה (MS) ומחלות מעי דלקתיות. תזונה קטוגנית דלת פחמימות ועתירת שומן (KD) משפרת תסמינים הקשורים לטרשת נפוצה.

KD מאופיין במעבר מטבולי לחמצון שומנים, מה שמוביל לרמות גבוהות יותר של אצטואצטט ו-β-hydroxybutyrate (βHB) במחזור הדם. KDs יכולים לעצב את המערכת החיסונית על ידי אפנון המיקרוביוטה והמיקרוביום של המעיים. שינויים הקשורים ל-KD במיקרוביוטה של ​​המעיים מפחיתים את הפעלת מערכת החיסון של המעי. עם זאת, הרלוונטיות שלהם למחלה אינה ידועה.

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו את תפקידה של התזונה באינטראקציות מארח-מיקרוביום הרלוונטיות למחלה. ראשית, עכברים שגדלו באופן קונבנציונלי (CONV-R) קיבלו תזונה עתירת שומן (HFD) או KD. עשרה ימים לאחר מכן, דלקת מוח אוטואימונית ניסיונית (EAE) נגרמה בעכברים באמצעות חיסון לגליקופרוטאינים של מיאלין אוליגודנדרוציטים.

המחלה הוערכה על סמך ארבעה מדדים: שינויים זמניים בציון המחלה, מקסימום מחלה שהתפתחה, שיעור שכיחות המחלה הכולל והתפלגות עכברים על פני ציוני מחלה מקסימליים. לעכברים שניזונו מ-KD הייתה חומרת המחלה נמוכה משמעותית.

לקבוצת ה-KD היו רמות נמוכות משמעותית של צביר דיפרנציאציה 4 (CD4⁺) תאי T (Th) עוזרים המייצרים יחד אינטרלוקין (IL)-17a ואינטרפרון (IFN)-γ בטחול ובמוח.

לאחר מכן, הם חזרו על התערבויות אלה בעכברים נטולי חיידקים (GF). בעוד שרמות βHB בסרום עלו בעכברי KD ביחס לעכברי HFD, לא היו הבדלים משמעותיים במדדי המחלה. בנוסף, בניגוד לעכברי CONV-R, עכברי GF שניזונו מ-HFD הראו פנוטיפים של מחלה מופחתים משמעותית.

לאחר מכן, לעכברים הוזנו HFD, KD או HFD בתוספת אסטר קטון המכיל βHB (KE) לפני אינדוקציה של EAE.

לעכברים שניזונו מ-HFD היה ציון מחלה גבוה יותר מאשר לעכברים שניזונו מ-KD; עם זאת, לא ניתן היה להבחין בין קבוצות KD ו-HFD-KE לפי שיעור שכיחות המחלה או ציון. לאחר מכן, הצוות יצר עכברים מהונדסים (Hmgcs2^ΔIEC), עם אבלציה סלקטיבית של ייצור βHB במעי על ידי מחיקה גנטית של 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2 (HMGCS2) בתאי אפיתל מעיים (IECs).

CONV-R Hmgcs2^ΔIEC עכברים ובקרות בר (Hmgcs2^WT) טופלו בטמוקסיפן במשך חמישה ימים והוזנו ב-KD במשך שלושה ימים לפני השראת EAE. Hmgcs2^ΔIEC לעכברים היו ציוני מחלה גבוהים משמעותית מאשר Hmgcs2^WT עכברים.

עם זאת, רמות βHB במחזוריות לא היו שונות ביניהן Hmgcs2^ΔIEC ו Hmgcs2^WT עכברים. לאחר מכן, CONV-R Hmgcs2^ΔIEC ו Hmgcs2^WT עכברים הוזנו ב-KD או KD בתוספת KE למשך שלושה ימים, ולאחר מכן באינדוקציה של EAE.

תוספת KE העלתה משמעותית את רמות βHB במחזור בעכברים מכל גנוטיפ. בְּעוֹד Hmgcs2^WT עכברים לא הושפעו מתוספי KE, זה הפחית את ציוני המחלה ואת שיעורי ההיארעות ב Hmgcs2^ΔIEC עכברים. לאחר מכן, החוקרים ביצעו השתלת מיקרוביוטה צואתית (FMT) מעכברים שניזונו ב-CONV-R HFD או HFD-KE. המיקרוביוטה הבסיסית בעכברים המקבלים התרוקנה לפני האכלה של HFD או HFD-KE באמצעות קוקטייל אנטיביוטי נפוץ.

FMT מתורמי HFD-KE הפחית את הפנוטיפים של EAE ביחס לתורמי HFD ללא קשר לתזונה של הנמענים. HFD-KE FMT הפחית את ציוני המחלה בשתי קבוצות הנמענים. ניסויי FMT דומים בוצעו ב-KD-fed Hmgcs2^ΔIEC ו Hmgcs2^WT עכברים; המיקרוביוטה הבסיסית אצל הנמענים הייתה מדולדלת גם לפני השראת EAE.

התוצאות ציינו כי FMT מ Hmgcs2^ΔIEC עכברים הובילו לציוני מחלה גבוהים משמעותית אצל הנמענים ללא קשר לגנוטיפ שלהם. לעומת זאת, FMT מ Hmgcs2^WT תורמים הובילו להפחתה גדולה יותר בציוני המחלה ב Hmgcs2^WT עכברים מאשר ב Hmgcs2^ΔIEC עכברים. לאחר מכן, החוקרים בדקו חיידקים המתווכים את האפקט המגן של ה-KD.

לשם כך, יציב בַּמַבחֵנָה נוצרו קהילות (SICs) שהוקמו ממיקרוביוטה של ​​המעיים. דגימות צואה מעכברים שניזונו מ-KD, HFD או HFD-KE הועברו שלוש פעמים במדיה חיידקית עשירה. לאחר מכן, בוצע רצף rRNA של 16S כדי להעריך קהילות מיקרוביאליות.

זה גילה שההבדלים בין התורמים נמשכו למרות שלושה קטעים. לאחר מעבר, 16 וריאנטים ייחודיים של רצף אמפליקון (ASVs) זוהו ב-SICs.

רק שלושה ASVs, פאראסוטרלה (ASV9)אנטרוקוקוס (ASV4), ו Bacteroides (ASV2), היו נפוצים ונפוצים בכל SIC. לאחר מכן, בוצע בדיקת הטיית Th17 כדי לבחון את הפוטנציאל האימונומודולטורי של SICs. כל ה-SICs שמקורם ב-HFD גרמו ל-IL-17a, בעוד שאף אחד מה-SICs שמקורו ב-KD לא עשה זאת. שלושה ASVs – פאראסוטרלה (ASV9) ו לקטובצילוס (ASV3 ו-ASV24) היו קשורים לרמות IL-17a.

לאחר מכן, נציג לקטובצילוס זן בודד מ-SIC ויועד לקטובצילוס murinus KD6. החוקרים חקרו האם לזן זה יש גנים המעורבים בייצור אינדול-3-לקטט (ILA), המעכב את ייצור IL-17a על ידי תאי Th17.

הם זיהו ארבעה הומולוגים לאמינוטרנספראזות וארבעה גנים משוערים לקטאט דהידרוגנאז (LDH) ב L. murinus KD6, העוסקים בייצור ILA.

הצוות אישר את עיכוב ייצור IL-17a בתאי Th17 על ידי ILA במבחן ההטיה. לבסוף, הם חקרו את ההשפעות של ILA ו L. murinus KD6 על EAE. עכברי CONV-R קיבלו HFD, ואחריהם ILA או L. murinus מתן KD6 ואינדוקציה של EAE.

ציוני מחלה ב-ILA או L. murinus עכברים שטופלו ב-KD6 היו נמוכים משמעותית מביקורות שלא טופלו. לשתי קבוצות הטיפול הייתה גם הסתברות הישרדות גבוהה יותר מאשר לביקורות.

מסקנות

הממצאים חושפים מסלול תלוי מיקרוביום שדרכו התזונה מגנה מפני מחלות נוירולוגיות. יש לציין כי KE המכיל βHB היה מספיק כדי לשכפל את ההשפעות המגנות של ה-KD. ייצור βHB מקומי בתוך המעי היה הכרחי להשפעה המגנה של ה-KD.

בנוסף, L. murinus KD6 ו-ILA הספיקו כדי להגן מפני EAE. בסך הכל, התוצאות מצביעות על כך שתזונה משנה את הפוטנציאל האימונומודולטורי של המיקרוביוטה של ​​המעי על ידי שינוי חילוף החומרים של המארח.