מחקר חדש מראה כי משככי כאבים רגילים, כאשר הם נלקחים לצד אנטיביוטיקה, יכולים להניע מוטציות מסוכנות בחיידקים, ולחשוף כיצד הפוליפארם בקרב מבוגרים עלולים לקדם בשקט את משבר ההתנגדות האנטי -מיקרוביאלית העולמית.
לִלמוֹד: ההשפעה של תרופות לא אנטיביוטיות נפוצות על התפתחות התנגדות אנטי-מיקרוביאלית ב- Escherichia coli. קרדיט תמונה: NONSIGTH/Shutterstock.com
מחקר שפורסם לאחרונה בפורסם ב NPJ אנטי -מיקרוביאלים והתנגדות בדק אם משתמשים בדרך כלל בתרופות לא אנטיביוטיות ((NAMS), ובמיוחד איבופרופן ואצטמינופן, במתקני טיפול בגילאים למגורים (RACF), משפרים Escherichia coliו המחקר העריך גם NAMs אחרים הנמצאים בשימוש נרחב, כולל דיקלופנק ופורוסמיד, שהשפיעו על התפתחות ההתנגדות גם כאשר הם לא הגדילו את תדירות המוטציה.
ההשפעה של התנגדות אנטי -מיקרוביאלית על בריאות הציבור
AMR מתרחש כאשר אורגניזמים מיקרוביאליים, כמו חיידקים, וירוסים, פטריות וטפילים, אינם מגיבים עוד לתרופות אנטי -מיקרוביאליות. אנטי -מיקרוביאלים, כמו אנטיביוטיקה, אנטיפראזיטיקה, אנטי -ויראלים ואנטי -פטריות, הם תרופות המשמשות למניעה וטיפול במחלות זיהומיות בבני אדם, בעלי חיים וצמחים.
הופעתם והתפשטותם של אורגניזמים עמידים למיקרוביאליות וגנים עמידים הם איום משמעותי בבריאות הציבור. בשנת 2019, 4.95 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם היו קשורים להתנגדות אנטי -מיקרוביאלית.
אנטיביוטיקה ולא אנטיביוטיקה בעליית ההתנגדות האנטי-מיקרוביאלית
שילוב של גורמים שונים תורם להתפתחות AMR. שימוש יתר באנטיביוטיקה במסגרות קליניות וחקלאיות מוביל בדרך כלל להתפתחות AMR. בנוסף לאנטיביוטיקה, NAMs (למשל, סטטינים, משתנים ומעכבי פרוטון-משאבת) תורמים גם הם לעליית AMR. נכון לעכשיו, 95% מהתרופות בשוק התרופות העולמי הן תרופות שאינן אנטיביוטיות.
מחקר שנערך לאחרונה גילה כי למעלה מ- 200 NAMs הנפוצים יש השפעות דמויי אנטיביוטיקה על חיידקי הבטן. לסטטינים, למשל, יש פעילות אנטיבקטריאלית, ואילו תרופות נוגדות דלקתיות לא סטרואידיות (NSAIDs) מקדמות התפתחות עמידות בפני התנגדות.
חיידקים עשויים לרכוש מנגנון עמידות במהלך טרנספורמציה באמצעות פלסמידים המבטאים גורמי עמידות. Diclofenac הוא NAM שמגדיל את יעילות הטרנספורמציה, מה שמגדיל את הסיכון להתפתחות התנגדות. אנטיביוטיקה מסוימת (למשל, ciprofloxacin, פלואורוקווינולון) ולא אנטיביוטיקה (למשל, טרמדול) אינם מושפלים לחלוטין ומוכנסים לשפכים באמצעות הפרשת שתן ו/או צואה. בהתחשב באיזו תדירות משתמשים ב- NAMs, חיוני להעריך את הפוטנציאל שלהם בפיתוח AMR.
אנשים מבוגרים רבים תלויים מאוד בתרופות לניהול מחלות כרוניות, וחלקם אף לוקחים תשע תרופות או יותר שנקבעו ביום. תופעה זו מכונה פוליפארם. האוכלוסייה המבוגרת נקשרה לצריכת אנטיביוטיקה גבוהה יותר. מחקרים קודמים הצביעו על שימוש יתר אנטיביוטי בקרב RACFs, במיוחד בניהול דרכי השתן וזיהומי נשימה. לדוגמה, קלינאים קובעים בדרך כלל ciprofloxacin לאנשים מבוגרים לטיפול בדלקות בדרכי השתן (UTIS), מה שהביא לשכיחות של עמידות לציפרופלוקסין ועמידה בציפרופלוקסין. Escherichia coli בין RACFs.
על המחקר
המחקר הנוכחי חקר תשעה NAMs הנפוצים על ידי אנשים מבוגרים: איבופרופן, דיקלופנק, אצטמינופן, פורוסמיד, פסאודואפדרין, סידן אטורווסטטין, מטפורמין, טמאזפאם וטרמדול. מכיוון שתרופות אלה מנוהלות לעתים קרובות עם אנטיביוטיקה, נקבעו תדרי מוטציה בנוכחות ציפרופלוקסין, מעורר מוטציה ידוע.
תדרי מוטציה הוערכו ב א. קולי BW25113 ו- א. קולי 6146, זנים רגישים לאנטיביוטיקה מבודדים מתושב פרישה. כל המבחנים כדי לקבוע אם חשיפת NAM גורמת למוטציה בתוך א. קולי בוצעו על צלחות בתוספת 0.015 מיקרוגרם/מ"ל ציפרופלוקסין. המחקר הנוכחי ניתח גם את תדרי המוטציה בנוכחות שני NAMs ו- Ciprofloxacin.
ממצאי לימוד
אף אחד מהנאמים שהוערכו במחקר זה לא הציג פעילות אנטי -מיקרוביאלית נגד א. קולי BW25113 ו- א. קולי 6146, אפילו בריכוז הנבדק הגבוה ביותר של 512 מיקרוגרם/מ"ל. הו קולי BW25113 ו- הו קולי 6146 צמיחת תאים נותחה בנוכחות ריכוזים מעכבי משנה של ריכוזי ציפרופלוקסין ו/או מעי של ה- NAMs.
בהשוואה לתאים שאינם חשופים, אלו שנחשפו ל- NAMs בלבד לא השפיעו על צמיחת תאי E. coli. עם זאת, עבור שניהם א. קולי מבודדים, קצב הצמיחה הושפע באופן משמעותי בכשלושה רבעים מריכוז העכבה המינימלי של Ciprofloxacin (MIC). בנוכחות שלושת רבעים, המיקרס של Ciprofloxacin, Ibuprofen, Diclofenac ו- Acetaminophen שיפרו את שיעורי הצמיחה של א. קולי BW25113. שלושת NAMs אלה גם הפחיתו את אורך שלב הפיגור. ב א. קולי 6146, חשיפה של Ciprofloxacin עיכבה את הצמיחה האקספוננציאלית, אם כי שילובי NAM מסוימים שיפרו בצניעות את יכולת ההסתגלות.
נצפו תדרי מוטציה גבוהים יותר ב א. קולי BW25113 ו- א. קולי 6146 שנחשפו לאיבופרופן ואצטמינופן מאשר אלה שנחשפו לצפרופלוקסין בלבד. א. קולי 6146 שנחשפו לפסאודואפדרין, Temazepam ו- Tramadol הפחיתו באופן משמעותי את תדרי המוטציה, בהשוואה לציפרופלוקסין בלבד.
המחקר הנוכחי ציין כי חשיפת NAM העלתה את ההתנגדות לצפרופלוקסין במבודדים נבחרים. תדר מוטציה גבוה יותר נצפה בתאים בעקבות חשיפה לאיבופרופן ולציפרופלוקסין. Furosemide/ciprofloxacin (FRS_M1) עלו פי 32 עבור מיקרופון ciprofloxacin ו -16 פי מיקרופון levofloxacin. Ator_m4 (atorvastatin/ciprofloxacin חשופים) ו- dic_m4 (diclofenac/ciprofloxacin חשופים) חשפו עלייה של פי 16 במיקרופון Ciprofloxacin.
ראוי לציין כי מוטציות שמקורן א. קולי 6146 הצביעו על התנגדות משמעותית כנגד levofloxacin, ciprofloxacin ו- cefepime בהשוואה לזן BW25113. בכמה חשיפות של שני NAM, ההתנגדות עלתה עוד יותר, כאשר איבופרופן פלוס דיקלופנק ייצר עלייה פי 64 במיקרופון Ciprofloxacin.
לא נצפתה השפעה משמעותית בצמיחתו של א. קולי BW25113; עם זאת, אפקט צנוע נמצא על צמיחתו של א. קולי 6146 תאים כאשר הם נחשפים לשילובי NAM מבוססי איבופרופן ואצטמינופן בהיעדר ציפרופלוקסין. המחקר הנוכחי העלה כי שילובי NAM מסוימים עשויים להגביר את תדרי ההסתגלות, הכושר והמוטציה של זני החיידקים. ראוי לציין כי בעוד ששני NAMs לא העלו באופן סינרגטי את תדירות המוטציה, מוטציות הנגזרות משני NAMs פלוס ציפרופלוקסצין הראו רמות גבוהות יותר של עמידות לציפרופלוקסין בהשוואה לאלה שנחשפו ל- NAM יחיד.
מוטציה M1 הנגזרת BW25113 הייתה בעלת מוטציה החלפה ייחודית ב- SOXR (R20L). מחיקות ייחודיות רבות בווסת MARR התגלו גם בקרב מוטציות. מוטציות ספציפיות שנחשפו לשני NAMs הראו יותר ממוטציה אחת, שיעור מוטציה מוגבר ותדירות מוטציה מוגברת. מחקרים ניסויים הראו כי ההתנגדות מתווכת על ידי השפכים דרך משאבות השפכים מסוג RND.
המחקר אישר זאת בכך שהראה כי ניתן לצמצם את ההתנגדות באופן חלקי במוטנטים מסוימים או להפוך במלואם באחרים עם מעכב משאבת שפכים. RT-QPCR הדגים ביטוי יתר משמעותי של משאבת השפכים של Acrab-TOLC בכמה מוטציות. בנוסף לקינולונים, מוטציות מסוימות הראו רגישות מופחתת למינוציקלין ו- ceftazidime, אם כי השפעות אלה היו פחות עקביות.
מסקנות
המחקר הנוכחי הצביע על כך שתרופות נפוצות, כמו אצטמינופן ואיבופרופן, בשילוב עם צפרופלוקסין, מגבירים משמעותית את תדירות המוטציה ומובילות להתנגדות אנטיביוטית מרובה. NAMs אחרים, כולל דיקלופנאק ופורוסמיד, תרמו גם הם לרמות התנגדות גבוהות יותר, גם אם הם לא תמיד העלו את תדירות המוטציה.
הכותבים מדגישים כי פוליפארם במגדרות טיפול בגילאים עשויה להגביר את הסיכונים הללו ולהדגיש את הצורך לבחון מחדש שילובי רפואה, במקום להנפיק הנחיות מרשם ישירות.
הורד את עותק ה- PDF שלך עכשיו!
