כיצד מיקרובי העור שלך מעצבים חסינות, דלקת ומחלות עור כרוניות

החל מתינוקות לבגרות, החיידקים והפטריות על עורכם עוזרים להכשיר את מערכת החיסון שלכם – אך כאשר טיפים לאיזון, דלקת כרונית יכולה לעקוב. סקירה חדשה זו חושפת כיצד ומדוע.

לימוד: שיחה בין מיקרוביוטה בעור למארח: מחיים מוקדמים לבגרות. קרדיט תמונה: סטודיו Corona Borealis / Shutterstock

בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת רפואה ניסיונית ומולקולריתחוקרים בדרום קוריאה בדקו את האינטראקציות בין מיקרוביוטה בעור הקומסלי למערכות האפיתל והחיסון לאורך כל תוחלת החיים האנושית, ובחנו את השפעתם על בריאות ומחלות.

רֶקַע

תהית אי פעם מדוע העור שלך מרפא אחרת בגילאים שונים או מדוע אנשים מסוימים נוטים יותר לתנאים כמו אקזמה או אקנה? רמז טמון בתושבים המיקרוסקופיים של העור שלך. עור אנושי הוא ביתם של מיליארדי מיקרואורגניזמים, כולל חיידקים, פטריות וירוסים, שאינם רק נוסעים פסיביים. חיידקים קומתיים אלה מעצבים באופן פעיל תגובות חיסוניות ותיקון רקמות. החל מינקות לבגרות הם מכשירים תאים חיסוניים, מגנים מפני פתוגנים ושומרים על שלמות תפקוד המכשול. עם זאת, חוסר איזון במערכת אקולוגית זו יכול להניע דלקת ומחלות עור כרוניות. למרות ידע זה, המסלולים המולקולריים וההשלכות לטווח הארוך של אינטראקציות מיקרוביאליות אלה נותרו ללא צמצום, המחייבים מחקר נוסף.

עור: בית גידול וממשק חיסון

העור הוא יותר ממגן מגן – זה מערכת אקולוגית. משטחו, המורכב מהרקמה האפידרמיס, הדרמיס והרקמה התת -עורית, מספק נישות למגוון מיקרוביוטה קומנטלית. מיקרואורגניזמים אלה, כולל Staphylococcus epidermidis ((ש. אפידרמידיס), Cutibacterium acnes ((ג. אקנס), נלמד בניסוי Lactobacillus rhamnosus Gg, ו- Malassezia פטריות, מקיימות אינטראקציה עם תאי עור, תורמים לשלמות המחסום, הידרציה ומודולציה חיסונית.

קומנסים כמו ש. אפידרמידיס תמיכה בריפוי פצעים, ואילו ש. הומיניס מעכב את צמיחת הפתוגנים, כמו Staphylococcus aureus ((ש. אוורוס). אחרים, כמו ג. אקנסמייצרים חומצה פרופונית (חומצת שומן קצרת שרשרת) המחזקת את מחסום העור על ידי הפעלת קולטן-אלפא מופעל על ידי פרוקסיזום (PPARα) בקרטינוציטים. בינתיים, מטבוליטים מיקרוביאליים, כמו indole-3-aldehyde וחומצה קווינולינית, מפעילים את מסלול הקולטן לפחמימנים אריל (AHR) בקרטינוציטים, הפחתת דלקת ועלולים להקל על מחלות כמו פסוריאסיס. בנוסף, Malassezia הוכח כי מעכב ש. אוורוס היווצרות ביופילם, התומכת באיזון מיקרוביאלי על פני העור.

מיקרוביוטה בעור מווסתת גם הומאוסטזיס בעור ואת תפקוד המחסום. הם משפרים את פונקציית המכשול על ידי הפעלת מסלול AHR בקרטינוציטים. בנוסף, מטבוליטים (IALD וחומצה קינולינית) ממיקרוביוטה בעור מקלים על דלקת בעור על ידי הפעלת איתות AHR בקרטינוציטים. מסלול זה מעכב את TSLP ואת הדלקת הדלקתית של NLRP3, ובכך מחליש דלקת דרמטיטיס אטופית ופסוריאזיס. קולוניזציה של מיקרוביוטה מתקוממת של פצעי עור מעצבת קומפלקסי DNA CXCL10 – חיידקים, המפעילים תאים דנדריטים פלסמיטואידים (PDCs) לייצור אינטרפרונים מסוג I. PDCs אלה מקדמים תיקון רקמות באמצעות תהליכים בתיווך מקרופאג. מיקרוביוטה בעור קומנסלי מעוררת קרטינוציטים לייצור גורמי תאי גזע (SCFs), מה שמביא להתבגרות של תאי תורן. S. Epidermidis מחזק את מחסום העור, מקדם תיקון רקמות, שומר על הומאוסטזיס ומעורר סובלנות למיקרואורגניזמים מתקדמים. זה מושג על ידי ייצור סרמידות וניכוי תאי T ספציפיים לקומציה באמצעות אינטראקציות עם DCS ו- T_רג תאים באמצעות ליגנד פפטיד וזיהוי אנטיגן. בנוסף, S. epidermidis יכול להחמיר את דלקת העור באמצעות התרחבות של תאי T γδ. C. ACNES תומך גם בתפקוד מחסום העור על ידי ייצור טריגליצרידים ויכול לתרום באופן דומה לדלקת באמצעות התרחבות תאי t γδ. Malassezia, פטריית עור, מעכבת היווצרות ביו -פילם של S. aureus.

הטענת חיים מוקדמת ותכנות חיסון

מפגשים ראשונים עם מיקרוביוטה בעור במהלך הינקות סימנים מתמשכים. למשל, חשיפה לחיידקים המייצרים ריבופלבין, כגון ש. אפידרמידיסמקדם התפתחות של תאי T (MAIT) הקשורים לרירית ותאי T (TREG), החיוניים לסובלנות חיסונית. השפעות אלה נמשכות לבגרות, ומעצבות כיצד מערכת החיסון מגיבה למיקרובים ופציעות.

מחקרים בעכברים הראו כי חשיפה מוקדמת ל ש. אוורוס עשוי אפילו להגן מפני התפתחות דלקת עור אטופית בהמשך החיים. לעומת זאת, חשיפה אנטיביוטית מוקדמת או הפרעה של מחסום העור במהלך הינקות יכולים להוביל לדלקת מוגברת ומחלות כמו פסוריאזיס בבגרות. מפגשים מיקרוביאליים מוקדמים אלה עשויים להוביל להטבעה חיסונית באמצעות שיפוץ כרומטין ושינויי נגישות לגנים, אם כי הקביעות של השפעות אלה דורשת בדיקה נוספת.

יחסי גומלין בין תאים מיקרוביוטה

חיידקים נציגים עוסקים במפגש קבוע עם תאי חיסון תושבי עור כמו מקרופאגים, תאים דנדריטים (DCS), תאי T גמא-דלטה (γδ) ותאי לימפה מולדים (ILCS). לְדוּגמָה, ש. אפידרמידיס פפטידים מפעילים DCs, אשר אז מופיעים בתאי T ספציפיים לסובלנות מיקרוביאלית. באופן דומה, מקרופאגים בעור מווסתים זיהומים חיידקיים על ידי בקרת התמוטטות חומצה היאלורונית, ואילו DCS וקרטינוציטים מזהים חיידקים באמצעות קולטנים דמויי אגרה (TLRs), ומעוררים תגובות חיסוניות.

כאשר איזון זה מופרע, נוצר דלקת. ש. אוורוס α-Toxin, למשל, מפעיל קולטן 1 (PAR1) המופעל על ידי פרוטאז בנוירונים, וגורם לגירוד ולנזק. במקרים מסוימים, אותם חיידקים המקדמים ריפוי יכולים לעורר מחלות אם הם צומחים או יפלשו לשכבות עור עמוקות יותר.

הפרעות בעור ומשמרות מיקרוביאליות

מצבים כמו דלקת עור אטופית, פסוריאזיס ואקנה קשורים בחוזקה לחוסר איזון מיקרוביאלי, המכונה דיסביוזה. בדלקת עור אטופית, הפחתת הפילגגרין (חלבון החשוב לתפקוד המחסום) מוביל לצמיחת יתר של ש. אוורוסהמחמירה דלקת על ידי גירוי תאי T-Helper 2 (Th2) דרך ציטוקינים כמו אינטרלוקין -33 (IL-33) ולימפופויטין סטרומה תימי (TSLP).

פסוריאזיס, המשפיע על 1-3% מהאוכלוסייה העולמית, מונע על ידי ציר אינטרלוקין -23-אינטרלוקין -17 (IL-23-IL-17). עכברים חסרי מיקרוביוטה מראים תסמינים קלים יותר, מה שמצביע על כך שחיידקים מסוימים מחמירים דלקת. Staphylococcus warneri וכן קנדידה אלביקנס מחמיר נגעים, בזמן Staphylococcus cohnii נראה מגן, ככל הנראה על ידי דיכוי איתות IL-17, המניע העיקרי לדלקת פסוריאזיס.

אקנה, האשמה לעתים קרובות ב ג. אקנסהוא יותר ניואנס. בעוד שחיידק זה אינו בהכרח שופע יותר בקרב חולי אקנה, איזון עם חיידקים אחרים כמו ש. אפידרמידיס משפיע על דלקת. חומרת האקנה מתאימה עם מגוון מיקרוביאלי מופחת ושפע מוגבר של פירמות ו Enterococcus מִין. הסקירה אינה מתייחסת למעורבות פטרייתית באקנה, ואסוציאציות כאלה נותרות לא מאושרות.

חבר או אויב? הדילמה הקומנית

מה קובע אם מיקרוב עוזר או פוגע? בתנאים בריאים נסבלים קומנסים. עם זאת, תחת דיכוי חיסוני או ליקויי מחסום עור, אפילו חיידקים ידידותיים יכולים להפוך לפתוגנים אופורטוניסטיים. לְדוּגמָה, ש. אפידרמידיס עשוי לעבור מסימביונט לאיום על ידי ייצור ליפאזים ופרוטאזות. באופן דומה, Malassezia וכן ג. אלביקנסבדרך כלל פטריות לא מזיקות, עלולות לגרום למחלות כאשר החסינות מתערערת.

מערכת החיסון מבדילה את החבר מאויב דרך רמזים שונים, כולל מטבוליטים מיקרוביאליים וגורמי נגיף. לְמָשָׁל, ש. אוורוס α-Toxin מגביל את היווצרות ה- Treg, מה שמוביל להפעלה חיסונית במקום סובלנות. בעוד שקולטני זיהוי תבניות כמו TLRs מעורבים בחישה מיקרוביאלית, הסקירה אינה מפרטת מנגנוני אפליה ספציפיים של החיים המוקדמים. הבנת מתג מיקרוביאלי זה עלולה להוביל לטיפולים טובים יותר בתנאים דלקתיים.

מדוע האפיגנטיקה חשובה

חיידקי עור כמו ש. אפידרמידיס עשוי להשפיע על התפתחות החיסון על ידי שינוי מבנה הכרומטין והגברת הנגישות בגנים חיסוניים מרכזיים. חלק מהחיידקים מייצרים SCFAs כמו Butyrate, החוסמים את ההיסטון deacetylases ומפחיתים את צמיחת הפתוגן. החוקרים עדיין חוקרים כמה זמן רב שינויים אלה והאם הם מעצבים זיכרון חיסוני.

תובנות אלה פותחות דלתות חדשות. האם התערבויות מוקדמות בחיים עם פרוביוטיקה יכולות למנוע מחלות עור כרוניות? האם מטבוליטים הנגזרים מיקרוביוטה יכולים להפוך לטיפולים מהדור הבא? בחינת ההשפעה האפיגנטית של מיקרוביומה של העור עשויה לעזור לענות על שאלות אלה.

מסקנות

לסיכום, מחקר זה מגלה כיצד מיקרוביוטה עור קומנסלי מעצבת התפתחות חיסונית, שלמות המחסום ורגישות למחלות מחיים מוקדמים לבגרות. חיידקים אלה אינם נוסעים פסיביים; הם מכשירים תאים חיסוניים, מקדמים תיקון רקמות ואף מווסתים את ביטוי הגנים באמצעות שינויים אפיגנטיים. עם זאת, הפרעות כתוצאה ממוטציות גנטיות, גורמים סביבתיים או טיפולים אנטי -מיקרוביאליים עלולות לעורר מחלות דלקתיות כמו דלקת עור אטופית, פסוריאזיס ואקנה. ההכרה במפגש הדו-כיווני בין חיידקי עור למערכות מארחים מדגישה את הצורך בטיפולים ממוקדים במיקרוביומה בהתאמה אישית. הבהרת ההשפעות לטווח הארוך של אינטראקציות מיקרוביאליות על ביטוי גנים וזיכרון חיסון יכולה ליידע גישות עתידיות לניהול מצבי עור כרוניים. רתמת השפעה מיקרוביאלית זו מציעה נתיבים מבטיחים לניהול טוב יותר של מצבי עור כרוניים ובריאות העור הכללית.