מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת חומרים מזינים מספק סקירה מקיפה של מסלול הליפופרוטאין במטבוליזם בריא.
לימוד: השפעות של ליפופרוטאינים על הבריאות המטבולית. קרדיט תמונה: Nemes Laszlo / Shutterstock.com
מה הם ליפופרוטאינים?
ליפופרוטאינים מורכבים משומנים המחוברים כימית לצמודי חלבון הנקראים אפוליפופרוטאין. למולקולות אמפיפתיות אלו יש ליבה שומנית מרכזית של אסטרים של כולסטרול וטריאצילגליצרול בתוך ממברנה כפולה של פוספוליפידים וכולסטרול חופשי המצומד לאפוליפופרוטאין.
כמה דוגמאות לליפופרוטאינים כוללות ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) וליפופרוטאינים (א) (LP(a)), כאשר הצפיפות של מולקולות אלו קשורה באופן הפוך לגודל שלהם. HDL ו-LDL הם הליפופרוטאין הקטנים ביותר בשמונה עד 12 ננומטר (ננומטר) ו-18-25 ננומטר, בהתאמה, ואילו הכילומיקרונים הם הגדולים ביותר ב-100-1200 ננומטר.
שומנים תזונתיים מתעכלים בתוך מערכת העיכול, ובעקבותיהם הם נכנסים לרירית המעי והופכים לכילומיקרונים, ומעבירים טריאצילגליצרולים מהמזון לדם. פירוק chylomicron בשריר או ברקמת שומן מניב שאריות chylomicron להפרשה על ידי תאי כבד.
סינתזת ליפופרוטאינים מתרחשת בכבד ומתחילה בייצור VLDL, המכיל טריגליצרידים. לאחר עיבוד נוסף, הטריגליצרידים הללו הופכים לליפופרוטאינים בצפיפות בינונית (IDL) ולאחר מכן, ל-LDL או LP(a).
VLDL מעביר טריאצילגליצרולים המיוצרים על ידי הגוף, ואילו LDL מעביר כולסטרול מהכבד לרקמות אחרות. LDL גורם להיווצרות רובד טרשת עורקים, וכתוצאה מכך מהווה סמן ביולוגי לסיכון למחלות לב וכלי דם (CVD). HDL נושא כולסטרול מרקמות היקפיות אל הכבד באמצעות הובלת כולסטרול הפוך (RCT).
סינתזת ליפופרוטאין מלווה בהפרשה לזרם הדם, הובלה, שינוי וסילוק מהגוף. תאי כבד ומקרופאגים רוכשים ליפופרוטאינים באמצעות אנדוציטוזיס כדי לפרק או להשתמש במולקולות אלו.
ליפופרוטאינים ו-CVD
הדרך העיקרית לניהול LDL בדם היא על ידי ספיגת מקרופאגים של אסטרים של כולסטרול. בתוך המקרופאג', אסטרים של כולסטרול מומרים בסופו של דבר לתאי קצף, המשמשים ככולסטרול חופשי לאחסון או יוצאים מהתא דרך טרנספורטרים.
בנוסף לרמות גבוהות של כולסטרול והגירה מופחתת של תאי קצף מקרופאגים, LDL גבוה מחמיר את טרשת העורקים, אשר מחמירה על ידי גורמים גנטיים ומטבוליים. ביטוי מוגבר של LDL 1 (LOX-1) מחומצן יכול להוביל לאי יציבות פלאק, פקקת ו-CVD חריפה.
טרשת עורקים גם מעוררת דלקת עקב הפעלת קולטני זיהוי דפוסים על ידי עקה חמצונית. השפעות אלו ניכרות במיוחד בקרב אנשים שמנים, כמו גם אלו בגיל מבוגר וחולי סוכרת.
LDL מחומצן יכול להוביל להידבקות לויקוציטים, להפעיל אפופטוזיס ולגרום להפרעה בתפקוד האנדותל. בנוסף, הוא מגביר את סינתזת הקולגן ואת התפשטות התאים על ידי פיברובלסטים ותאי שריר חלק של כלי הדם.
דיסליפידמיה אתרוגנית שכיחה בהשמנת יתר ומגבירה את הסיכון לסוכרת ו-CVD. למרות שרמות ה-HDL נמוכות הן בהשמנה והן בדיסליפידמיה סוכרתית, ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים כמו LDL גבוהים.
טיפול בדיסליפידמיה
דיסליפידמיה מגבירה את הסיכון ל-CVD, במיוחד בנוכחות סוכרת מסוג 2, כמו גם התפתחות גידולים ומחלות ניווניות כמו דמנציה של אלצהיימר. דיסליפידמיה יכולה גם להוביל לרמות גבוהות של כולסטרול, השמנת יתר, טרשת עורקים, דלקת ועמידות לאינסולין.
חשוב לציין, גם גורמים גנטיים וגם גורמים תזונתיים משפיעים על שכיחות הדיסליפידמיה. לדוגמה, מחלת אגירת chylomicron ו-abetalipoproteinemia יכולים להפריע לספיגת השומנים.
למרות שגורמי סיכון רבים לדיסליפופרוטינמיה אינם ניתנים לשינוי, כגון הזדקנות, מין, מוצא אתני או מחלות משפחתיות הנגרמות על ידי מוטציות גנטיות, טיפולים חדשים שונים נחקרים. ריפוי גנטי, למשל, מציע גישה מבטיחה לשינוי הגנים הפתוגניים המעורבים בהתפתחות של דיסליפידמיה. מחקרים אחרונים בבעלי חיים הניבו תוצאות מבטיחות בשימוש בטכנולוגיות לעריכת גנים להפחתת רמות ה-LDL והחלבון convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) במחזור.
PCSK9 הוא אנזים המקדם קרישה, גיוס לויקוציטים והפעלת טסיות דם בתוך זרם הדם, ובכך מקדם התקדמות CVD ומשפיע על זמינות קולטני LDL. נוגדני PCSK9, כולל אלירוקומאב, אבולוקומאב, ומולקולת החומצה הריבונוקלאית (RNA) inclisiran, הוכחו כמפחיתים את רמות ה-LDL.
סטטינים מעכבים את סינתזת הכולסטרול, מפחיתים את רמות ה-LDL, בעוד שאזטימיב ופיברטים מעכבים את ספיגת השומנים.
טיפולים אנטי-סוכרתיים חדשים, לרבות מעכבי דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4), אגוניסטים של פפטיד 1Ra (GLP-1Ra) דמויי גלוקגון ואגוניסטים ל-GLP-1 ו-GIP-תלויי פפטיד אינסולוטרופי (GIP) כפול קולטן. נמצא כמנהל ביעילות דיסליפידמיה. ניתן להשתמש בתרופות אלו עם או בלי חומרים להורדת שומנים בדם, אשר עשויים לתמוך באופטימיזציה של לוחות הזמנים של הטיפול, לשפר את היענות המטופל ולהוביל לתוצאות טובות יותר.
הקשר בין חילוף החומרים של שומנים וחיידקים בלומן המעי הוא תחום מחקר מתפתח שעשוי להוביל גם לפיתוח של טיפולים חדשים.
RCT היא גישה טיפולית פוטנציאלית ל-CVD; עם זאת, אין נתונים זמינים לתמוך במתאם בין HDL ו-CVDs. Apolipoprotein E (apoE) הוא גם מפתח ל-RCT, שכן הוא תורם עם apoB להסרת LDL. אנלוגים של ApoE מציעים מסלול נוסף לשיפור RCT ומניעת אתרוגזה.
