מחקר חדש חושף שחיסוני mRNA SARS-CoV-2 יכולים להגביר את הטיפול בנקודת המחסום החיסונית בסרטן ריאות וסרטן עור על ידי שחרור גל חיסוני חזק המונע על ידי אינטרפרון שהופך גידולים עמידים למטרות מוכנות לאימונותרפיה.
מחקר: חיסוני mRNA SARS-CoV-2 גורמים לרגישות לגידולים לחסימת מחסום חיסונית. קרדיט תמונה: KwangSoo Kim / Shutterstock
במחקר שנערך לאחרונה בכתב העת טֶבַעחוקרים חקרו האם חיסוני mRNA SARS-CoV-2 יכולים לגרום לרגישות לגידולים סרטניים למעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs) בחולים עם מלנומה וסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC). המחקר מינף מספר מערכי נתונים אנושיים נרחבים ומצא שחיסון COVID-19 תוך 100 ימים מתחילתו ICI הטיפול היה קשור לשיפור ההישרדות בקוהורטות רטרוספקטיביות של מוסד יחיד של מלנומה ו NSCLC חולים.
יש לציין כי מודלים פרה-קליניים חשפו שהחיסון גורם לעלייה מסיבית של אינטרפרון מסוג I, עם השפעות אנטי-גידוליות תלויות באיתות דרך קולטן האינטרפרון מסוג I (IFNAR1), מנגנון שידוע כמקדם את תאי ה-T של הגוף לתקוף גידולים סרטניים. תגובה מונעת אינטרפרון זו גם קידמה את התפשטות האפיטופים, שבהם תאי T מופעלים מזהים אנטיגנים מרובים של גידול, והובילה גידולים להגביר את הוויסות של PD-L1 כהגנה נגדית, מה שהפך אותם לרגישים לאחרונה ICI תֶרַפּיָה. ממצאים אלה מצביעים על כך שחיסוני mRNA זמינים באופן נרחב "מהמדפים" יכולים להציע אסטרטגיה מעשית, יוצרת השערות לשיפור ICI תגובות, בהמתנה לאימות קליני נוסף.
רֶקַע
מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs) הן התערבויות מהפכניות נגד סרטן הרותמות את המערכת החיסונית של הגוף למלחמה בגידולים. אלמנטים אלה חוסמים חלבוני מחסום, מתגי כיבוי שמונעים מהמערכת החיסונית לתקוף תאים בריאים. על ידי חסימת המחסומים הללו, ICIs לאפשר לתאי חיסון (למשל, תאי T) לזהות ולחסל תאים סרטניים בצורה יעילה יותר. למרבה הצער, תוך כדי ICIs יעילים מאוד בשיפור תוצאות הסרטן ושיעורי ההישרדות, זה עובד רק עבור חלק קטן מהחולים.
עבור רוב האחרים, מחקר מצביע על כך שמערכת החיסון לא מצליחה לזהות את הגידול כאיום, מנגנון המכונה גידולים "קרים מבחינה אימונולוגית". לגידולים הללו חסרים תאי T הקיימים ICIs צריך להפעיל, מה שהופך את הטיפול ללא יעיל.
כדי לטפל בגידולים הקרים הללו, חוקרים פיתחו וניסו פיילוט חיסונים מותאמים אישית לסרטן mRNA כדי לחמם אותם על ידי לימוד תאי T למצוא אותם. בעוד שגישות אלו מוכיחות הבטחה, תהליכי הייצור שלהן מורכבים, יקרים ועתירי זמן, ומחייבים חלופות "מהמדף" נגישות יותר וחסכוניות יותר.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי נותן מענה לצורך הדוחק הזה ותומך בטיפול עתידי בסרטן על ידי מינוף גישה רב-כיוונית המשלבת נתוני חולים אנושיים, מודלים פרה-קליניים של בעלי חיים ומחקר בקרב מתנדבים בריאים כדי לחקור האם חיסוני COVID-19 יכולים לשכפל חיסוני סרטן mRNA מותאמים אישית על ידי חימום גידולים קרים.
המחקר ניתח לראשונה רישומי חולים מאוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center, וזיהה חולים עם סרטן ריאות מתקדם של תאים לא קטנים (NSCLC) ומלנומה גרורתית שטופלו ב ICIs. ICIתוצאות המטופלים שטופלו הוערכו כדי להבהיר אם התוצאות של אלה שקיבלו חיסון mRNA COVID-19 תוך 100 ימים מתחילת הטיפול שלהם ICI טיפול (n = 180 NSCLC חולים ו-43 חולי מלנומה) היו שונים מאלה שלא (n=704 NSCLC חולים ו-167 חולי מלנומה) כדי להעריך את ההבדל בהישרדות הכוללת (מערכת הפעלה) בשני הטיפולים.
לאחר מכן, המחקר השתמש במודלים פרה-קליניים של גידולים "קרים" ידועים (מלנומות וסרטן ריאות) כדי להבהיר את המנגנונים העומדים בבסיס יכולת חיסוני COVID-19 לחמם גידולים קרים. באופן ספציפי, עכברים טופלו בגרסה מתוצרת מעבדה של חיסון פייזר (Spike RNA-LNPs), ICI (אנטי-PD-1), או שילוב של שניהם. חסימת מיקוד נוגדנים IFNAR1 (הקולטן לאינטרפרון מסוג I), אך לא IL-1R, שימשו כדי לאתר את המסלול החיסוני האחראי לתגובה הסינרגטית.
לבסוף, המחקר ערך מחקר מכניסטי אנושי שבו דם שנאסף ממתנדבים בריאים (5 שקיבלו Moderna, 11 קיבלו פייזר) במספר נקודות זמן לפני ואחרי החיסון נותח באמצעות מבחני רגישות גבוהה למדידת שינויים בלמעלה מ-250 ציטוקינים הקשורים למערכת החיסון. למרות מחקר עקב גודל עוקבה קטן, הניתוח גילה תגובת אינטרפרון תלוית מינון, כאשר מינון mRNA גבוה יותר של Moderna מייצר אות IFN-α חזק יותר.
ממצאי המחקר
המחקר מצא שחיסון COVID-19 שיפר באופן משמעותי את תוצאות המטופלים. ב- NSCLC קבוצה, חולים שקיבלו חיסון תוך 100 ימים ICI לטיפול היה שיעור הישרדות כולל של 3 שנים של 55.7%, בהשוואה ל-30.8% בקבוצה הלא מחוסנת. יש לציין, זה מתורגם לירידה של 49% בסיכון לתמותה הקשורה לסרטן (יחס סיכון מותאם (משאבי אנוש) = 0.51, p < 0.0001).
באופן מעודד, חיסון COVID-19 היה קשור לתועלת גדולה יותר בחולי מלנומה גרורתית, כאשר הקבוצה המחוסנת הדגימה הישרדות כוללת של שלוש שנים של 67.6% לעומת 44.1% בקבוצה הלא מחוסנת (משאבי אנוש = 0.37, p = 0.0048). קבוצה זו ראתה גם שיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות (משאבי אנוש = 0.63, p = 0.0383).
חשוב לציין, לא נצפתה תועלת הישרדות דומה עם חיסונים נגד שפעת או פנאומוקוק, והקשר נמשך לאחר תיקון להטיה בזמן אלמוות והתאמת ציוני נטייה. יש לציין, ההטבה הורחבה ל-PD-L1-low או "קר" NSCLC גידולים, שבדרך כלל מגיבים אליהם בצורה גרועה ICI טיפול, המצביע על כך שהחיסון עשוי לעזור להתגבר על התנגדות מולדת.
תוצאות מחקרי המנגנון גילו שחיסוני COVID-19 גורמים לעלייה מסיבית דמוית וירמיה של אינטרפרונים מסוג I. ניתוחים של ציטוקינים הקשורים למערכת החיסון גילו ש-IFN-α היה הציטוקין המווסת ביותר, והדגים עלייה של פי 280 תוך 24 שעות בלבד לאחר החיסון. גל IFN זה מפעיל את המערכת החיסונית המולדת של הגוף, גורם לתאי T לזהות ולתקוף אנטיגנים הקשורים לגידול (לא וירוסים). חדירת תאי ה-T המתקבלת מעוררת גידולים להגביר את ביטוי PD-L1, הסתגלות הגנתית שמנוטרלת לאחר מכן על ידי ICI חסימה, ובכך לשמור על חסינות נגד גידולים. חסימת קולטן אינטרפרון מסוג I (IFNAR1) ביטל את הסינרגיה האנטי-גידולית שנצפתה בעכברים, ואישר את התפקיד הסיבתי של המסלול.
מסקנות
המחקר הנוכחי הוכיח שחיסוני mRNA זמינים קלינית, אפילו כאלה המכוונים לאנטיגנים שאינם גידולים (כמו COVID-19), הם מאפננים חיסוניים חזקים שעשויים לגרום לרגישות לגידולים ICIs באמצעות הפעלה מולדת מונעת על ידי IFN מסוג I והתפשטות אפיטופים. ממצאים אלו מצביעים על כך שחיסונים "מהמדפים" יכולים לייצג גישה מעשית, בעלת פוטנציאל להרחבה, להפיכת גידולים קרים לחמים, תוך התגברות על מחסום משמעותי לטיפול יעיל בסרטן. עם זאת, המחברים מדגישים כי ממצאים אלו הם תצפיתיים ויוצרים השערות, הדורשים אימות קליני פרוספקטיבי לפני אימוץ טיפולי.
