כיצד חיידקי סוי ומעי משנים את תוצאות הטיפול בסרטן

מחקרים פורצי דרך חושפים כיצד חיידקי מעיים וסויה תזונתית יכולים להשפיע על התוצאה של טיפולי סרטן, ולסלל את הדרך לגבול חדש באונקולוגיה בהתאמה אישית.

מחקר: מטבוליזם של מיקרוביומה של פיטוכימיקלים תזונתיים שולט בפעילות נגד סרטן של מעכבי PI3K. קרדיט תמונה: תמונות CI / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָאהחוקרים הדגימו כי פיטוכימיקלים ותרכובותיהם הנגזרות מיקרוביומה מווסתים את הפעילות נגד סרטן של מעכבי פוספטידילינוזיטול 3-קינאז (PI3K) (PI3KI).

הממצאים מאתגרים את ההנחות הקודמות על ידי הדגמה כי יעילותן של תרופות אלה אינה נשלטת בעיקר על ידי תכולת פחמימות תזונתית, אלא על ידי נוכחות או היעדרם של תרכובות הנגזרות מהצומח ומטבוליטים המיקרוביאליים שלהם.

התערבויות תזונתיות משפיעות על תגובת התרופות והתקדמות המחלות. מחקרים פרה -קליניים מראים כי תזונה יכולה להאט את צמיחת הגידול ולשפר את הפעילות התרופתית נגד סרטן.

התזונה הקטוגנית (KD) משכה תשומת לב ליכולתה לשפר את התגובות הטיפוליות, אפילו בסרטן הלבלב. בעוד ש- KD אינו משפיע על צמיחת הגידול בלבלב, הוא מסנכרן עם כימותרפיה ו- PI3KI, מאט את צמיחת הגידול ומאריך את ההישרדות.

עם זאת, מחקר זה מגלה כי מנגנון הסינרגיה אינו תלוי בהגבלת הפחמימות ובמקום זאת מתייחס לתוכן פיטוכימי תזונתי ולמיקרוביומה של הבטן.

דיאטות נבדלות זה מזה בכמה היבטים מעבר להרכב המקרונוטריארי שלהם. לדוגמה, צ'או מכרסמים סטנדרטיים מכיל מזונות לא מזוקקים (למשל, סויה, דגים), אך מכרסמים KD מכילה רכיבים מטוהרים (למשל, קזאין הנגזר בחלב, שמנים).

תזונה מטוהרת זו נבדלות מצ'או בממדים שונים. חשוב לציין כי גם תזונה מטוהרת של קטוגנית וגם מטוהרת חסרה פיטוכימיקלים רבים שנמצאים בצ'או סטנדרטי, הנמצאים בשפע במרכיבים מבוססי צמחים כמו סויה.

זיהוי אילו היבטים של דיאטות מניע תוצאות הוא חיוני בעת השוואה בין דיאטות שונות בממדים מרובים.

המחקר והממצאים

החוקרים יצרו תזונה מטוהרת בקרה עשירה בפחמימות (CPD) שתואמת את צ'או במקרונוטריינטים אך השתמשו במרכיבים מטוהרים. זה איפשר השוואה ישירה עם צ'או כדי לבודד את ההשפעות של פיטוכימיקלים.

הפעילות נגד סרטן של מעכב PI3K אלפא ספציפי, אלפליסיב, נבדקה על אלוגרפטים של KPC בלבלב בעכברים באמצעות דיאטות CPD ו- KD.

בעוד שהתזונה לא הפחיתה ישירות את גודל הגידול, גם CPD וגם KD רגישים גידולים לאלפליסיב. KD בשילוב עם אלפליסיב הביא לירידה במשקל, ואילו CPD איפשר לעכברים לשמור על משקל גופם.

זה הציע כי אלפליסיב נסבל טוב יותר עם CPD. מגמות דומות נצפו אצל מעכבי PI3K אחרים ובמודלים של סרטן השד. הסבילות המשופרת של CPD התגלתה כיתרון טיפולי.

החוקרים שיערו כי שינויים במיקרוביומה עשויים לבסס את הסינרגיה של הדיאטה PI3KI. הם בדקו זאת באמצעות עכברים שהוזנו צ'או או CPD, שטופלו באלפליסיב או בלי קוקטייל אנטיביוטי (ANVM).

אנטיביוטיקה בלבד לא השפיעה על צמיחת הגידול, אך בעכברים שהוזנו בצ'או הם שיפרו את יעילותו של אלפליסיב לרמות הדומות לאלה שנראו עם CPD. השפעה זו לא שופרה עוד יותר כאשר נוספו אנטיביוטיקה ל- CPD.

בקרב אנטיביוטיקה אינדיבידואלית, אמפיצילין הראו את ההשפעות החזקות ביותר, ואילו וונקומיצין ומטרונידאזול הראו השפעות חלשות יותר. Neomycin לא הראה שום תועלת.

גם KD וגם CPD העלו את רמות הסרום של אלפליסיב. הקוקטייל האנטיביוטי העלה גם את רמות האלפליסיב בעכברים שהוזנו בצ'או, כאשר לאמפיצילין יש השפעה רבה ביותר.

הצוות מצא כי שמירה על רמות תרופתיות גבוהות יותר (לא רק רמות שיא) הייתה מכריעה לבקרת גידולים יעילה.

הם שללו מטבוליזם מיקרוביאלי כגורם מרכזי לאחר שאינו מצאו שום פירוט של אלפליסיב על ידי חיידקי צואה בַּמַבחֵנָהו במקום זאת, מחקרים תוך ורידיים הראו כי CPD ואנטיביוטיקה האטו את פינוי אלפליסיב, והצביעו על חילוף החומרים המארח.

ניתוח ביטוי גנים בכבד הראה כי CPD, KD ואנטיביוטיקה דיכאו כולם כמה גנים לעיבוד תרופות, כולל CYP3A11, המקבילה לעכבר ל- CYP3A4 האנושי.

Ritonavir, מעכב CYP3A, הגביר עוד יותר את חשיפת התרופות בעכברים שהוזנו בצ'או, ומאשר את תפקידו של הכבד במטבוליזציה של אלפליסיב. השפעות דומות נצפו אצל קופי Cynomolgus.

החוקרים העלו השערה כי סויה בצ'או גרמה ל- CYP3A11. הם החליפו את הקזאין בחלבון סויה ב- CPD, מה שהפחית את החשיפה לתרופות. זה עשוי לנבוע מהחלבון או מהפיטוכימיקלים במבודד סויה.

כדי להפריד בין משתנים אלה, CPD חדש תוכנן באמצעות תמצית פיטוכימית סויה, תוך שמירה על קזאין כמקור החלבון. זה גם ירד בחשיפה לתרופות, מה שמצביע על תפקיד התרכובות הנגזרות מהסויה.

ניסויים נוספים חשפו כי אינטראקציות בין פיטוכימיקלים, מיקרוביוטה ואנזימי כבד מעצבים את יעילות PI3KI. באופן מפתיע, איזופלבונים לא היו תרכובת המפתח.

באמצעות גישה מונחה ביו-אסיי, החוקרים זיהו Soyasapogenol B (SSBAG), מטבוליט מיקרוביומה הנגזר על סויה, כמרכיב הפעיל. סויסאפונינים מסויה מומרים לסויסאפוגנולים על ידי המיקרוביומה.

סויה מכילה שני סויאסאפונינים – SSA ו- SSB – המוסרים ל- SSAAG ו- SSBAG, בהתאמה. אגרקונים אלה אינם קיימים בצ'או אלא מצטברים בעכברים שהוזנו תזונה עשירה בסויה עם מיקרוביוטה שלמה.

גם SSAAG וגם SSBAG מפעילים PXR של עכבר, השולט בגנים לעיבוד תרופות. SSAAG הראתה הפעלה חזקה יותר. עכברים שהוזנו ב- CPD עם 0.1% בלבד של SSA הגדילו את הביטוי CYP3A11 ואת חילוף החומרים של אלפליסיב.

תזונה זו הפחיתה את יעילותו נגד סרטן של אלפליסיב. אנטיביוטיקה הפכה את ההשפעות הללו, ואישרה את תפקידו של המיקרוביומה בייצור מטבוליטים פעילים של Soyasaponin.

מסקנות

מחקר זה מאשר כי הסינרגיה בין תזונה קטוגנית למעכבי PI3K אינה תלויה בצריכת פחמימות נמוכה, אלא בהיעדר פיטוכימיקלים ספציפיים המשנים את חילוף החומרים התרופתי.

סויסאפוגנולים הנגזרים מיקרוביומה מפעילים אנזימי כבד המטבוליזציה של מעכבי PI3K, ומפחיתה את יעילותם. דיאטות נטולות פיטוכימיקלים אלה שומרות על רמות תרופתיות גבוהות יותר ומשפרות את בקרת הגידול.

מחקר עתידי צריך לזהות את החיידקים האחראים לייצור סויסאפוגנין ולחקור האם נוכחותם מתאימה לחשיפה לתרופות ותגובת הטיפול אצל בני אדם.

הבדלים ספציפיים למינים במטבוליזם מחייבים חקירה נוספת לתרגום אנושי.