כיצד חיידקים מעוררים סרטן המעי הגס

מחקר חושף כיצד חלבוני הידבקות חיידקים מחוללים מוטציות בתאי המעי הגס, תוך הדגשת יעדים פוטנציאליים לאסטרטגיות למניעת סרטן.

במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעמדענים השתמשו במודלים של עכברים כדי לחקור כיצד חיידקים מסוימים, כגון Escherichia coli זנים המכילים סינתאז פוליקטיד (pks) אנזימים המקודדים באי המייצרים גנטוקסין קוליבקטין, עלולים להגביר את הסיכון לסרטן המעי הגס.

המחקר בדק האם חסימת מנגנוני הקישור של הרעלן יכולה למנוע סרטן המעי הגס.

רֶקַע

סרטן המעי הגס משפיע על יותר משני מיליון אנשים ברחבי העולם מדי שנה והוא אחד הגורמים המובילים לתמותה הקשורה לסרטן. מחקרים מראים שהמחלה קשורה לאורח חיים מערבי המורכב מפעילות גופנית לא מספקת ותזונה לא בריאה, ושכיחות סרטן המעי הגס עולה, במיוחד בקרב אנשים מתחת לגיל 50. ישנן עדויות חזקות התומכות בתפקיד של דיסביוזה של מיקרוביום המעי וכמה חיידקים ספציפיים בקידום סרטן המעי הגס.

זנים פתוגניים של ה. coli ו Fusobacterium nucleatum זוהו כגורמי סיכון לסרטן המעי הגס. כמה זנים של ה. coli ידועים כנושאים גנים המאפשרים ייצור של קוליבקטין. רעלן זה גורם לנזק של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) ונמצא קשור הן למחלות מעי דלקתיות והן לסרטן המעי הגס. זה גם מצביע על כך שדלקת הנגרמת על ידי חיידקים עלולה להחמיר את התקדמות סרטן המעי הגס.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו את מנגנוני הקישור שדרכם מיוצר רעלן הקוליבקטין pks⁺ ה. coli זן 11G5 גורם להפסקות הדו-גדיליות ב-DNA ולעצירת מחזור התא כדי להבין כיצד זני חיידקים פתוגניים אלו תורמים להתפתחות סרטן המעי הגס.

מחקרים מאורגנואידים במעיים אנושיים דיווחו כי קוליבקטין נקשר ישירות ל-DNA, וגורם למוטציות שמתגלות לעיתים קרובות בחולי סרטן המעי הגס. עם זאת, התהליכים המאפשרים את pks⁺ ה. coli מגע ישיר עם תאי המעי והמנגנונים שדרכם קוליבקטין מגיע ל-DNA של התא המארח נותרים לא ברורים.

לחקור איך pks⁺ ה. coli עשוי לתרום לסרטן המעי הגס, ערכו החוקרים סדרה של ניסויים באמצעות מודלים של עכברים ותאים מתורבתים. הם השתמשו במודל עכבר עם מחסום מעיים לקוי כדי לחקור את האינטראקציות ביניהם pks⁺ ה. coli כתמים ורירית המעי. העכברים נחשפו דרך הפה ל pks⁺ ה. coli מתח כדי לצפות בהתפתחות גידולים הקשורים לזיהום חיידקי.

שיטות היסטופתולוגיות וצביעה חיסונית בוצעו על דגימות רקמה לאחר ארבעה שבועות כדי להעריך את עומס הגידול, לכמת ה. coli נוכחות, ולהעריך את רמות הפלישה במעי הגס. גודל מושבות החיידקים והלוקליזציה באפיתל המעי נבדקו באמצעות מיקרוסקופ אלקטרוני סורק.

רמות הדלקת נקבעו על ידי ניתוח הסמנים הדלקתיים כגון CXC motif chemokine ligand 1 (CXCL1) ו-interleukins (IL) 17A ו-1β. בנוסף, בוצע ניתוח תעתיק כדי לבחון את הביטוי של גנים הקשורים לגידול בתאי האפיתל והחיסון של המעי הגס.

יתר על כן, החוקרים השתמשו במוטנטים pks⁺ ה. coli זני 11G5 שחסרו להם קוליבקטין, או אחד משני הגנים הפימבראליים החיידקיים FimH או FimlH, והשוו אותו לזן הבר מסוג 11G5 כדי להעריך את יכולתם להיקשר לתאי אפיתל ולגרום נזק ל-DNA. המחקר השתמש גם בתרביות של תאי מעי גס כדי למדוד נזק ל-DNA דרך בַּמַבחֵנָה מבחני נזק הכוללים אימונופלואורסצנטי וציטומטריית זרימה.

תוצאות

המחקר מצא כי הדבקה ב- pks⁺ ה. coli זן 11G5 קידם את התקדמות סרטן המעי הגס בעכברים שהחלישו את מחסומי המעיים. העכברים שנדבקו ב- pks⁺ ה. coli זן 11G5 פיתח אינדיקטורים חמורים יותר הקשורים לגידול, כגון פולשנות גידול גבוהה יותר ומשקל המעי הגס מוגבר, מאשר עכברי הביקורת, שלא היו להם מחסום מעי לקוי.

יתר על כן, בהשוואה לזן הבקרה של ה. coliשנשאר בלומן המעי, ה pks⁺ ה. coli זן 11G5 הצליח להיצמד חזק לתאי האפיתל ולפלוש לרירית המעי, ויצר מושבות חיידקים גדולות שהיו קשורות ישירות לתאי האפיתל של המעי הגס. זה הציע כי pks⁺ ה. coli זן 11G5 קידם התקדמות סרטן המעי הגס על ידי חדירת רקמת המעי הגס.

העכברים הנגועים הראו גם רמות גבוהות יותר של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-17A, IL1β ו-CXCL1. הניתוח התעתיק חשף גם את ההפעלה של מסלולים שמקדמים את התפתחות הגידול, כמו מסלולי מעבר אפיתל-למזנכימליים.

עם זאת, רק העכברים שנדבקו בזנים המייצרים קוליבקטין של ה. coli 11G5 הצליחו לגרום לנזק מוגבר ל-DNA. בנוסף, הגנים של האדהסין הפימבראליים החיידקיים נמצאו כקריטיים להשפעות מעודדות הגידול של pks⁺ ה. coli 11G5 מאחר שהזנים המוטנטים חסרי הגנים של האדהסין לא הצליחו להיצמד באופן הדוק לתאי האפיתל. העכברים שנדבקו בזנים המוטנטיים FimH ו-FimlH חוו צמיחת גידול מופחתת, פלישת אפיתל תחתון ופחות נזק ל-DNA.

מסקנות

לסיכום, המחקר דיווח כי התקדמות סרטן המעי הגס קשורה לזיהום עם pks⁺ ה. coli דרשו היצמדות חזקה של החיידקים לתאי האפיתל של המעי הגס והשראת נזק ל-DNA על ידי קוליבקטין. התמקדות בדבקים חיידקיים כגון FimH ו-FimlH יכולה לספק אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות להאטת התקדמות מונעת החיידקים של סרטן המעי הגס.