Search
מחקר מגלה תפקיד מכריע של חומצות שומן רוויות בתהליך יצירת הזיכרון

כיפוף ליפידים מהפכים את מסירת ה- mRNA ועריכת גנים

בכל פעם שמעבורת מעשייה עם תחנת החלל הבינלאומית (ISS), ריקוד עדין נפרש בין מערכת העגינה של המעבורת למקבילה שלה בתחנה. בזכות הסטנדרטים הבינלאומיים, מנגנונים אלה תואמים באופן אוניברסלי, ומבטיחים כי אסטרונאוטים ומטען יכולים להיכנס בבטחה ובאופן חלקה לתחנה.

אתגר דומה מתעורר ברמה המיקרוסקופית כאשר חלקיקי שומנים (LNPs) – רכבי מסירת התרופות המהפכניים מאחורי החיסונים COVID -19 – מנסים לספק mRNA לתאים. אופטימיזציה של תכנון ומסירה של LNPs יכולה לשפר מאוד את יכולתם לספק mRNA בהצלחה, ולהעצים תאים עם הוראות הלחימה במחלות הדרושות להפיכת הרפואה.

נמלטים באנדוזום

לרוע המזל, גם כאשר LNPs מגיעים לתאי היעד שלהם, חלקיקי הננו נלכדים בדרך כלל על ידי אנדוזומים – שקיות מגן זעירות בתוך התא. אם LNPs לא יכולים לברוח, זה כמו שאטל נתקע בתהליך העגינה, בטיחות התחנה ממש מחוץ להישג יד.

אם תהליך הבריחה האנדוזומלי לא קורה, LNPs נלכדים ואינם יכולים לספק מטען טיפולי. הם יכולים לעשות את זה כל הדרך ממחט לתא, אבל אם הם לא פותחים את המחסום הסופי הזה, הם חסרי תועלת. "

מייקל ג'יי מיטשל, פרופסור חבר להנדסה ביו (BE), בית הספר להנדסה ומדע יישומי של אוניברסיטת פנסילבניה (Penn Engineering)

גישה חדשה

לפני מספר שנים, חוקרים מאוניברסיטת קרנגי מלון גילו תגלית מסקרנת: הוספת סניף לסוף זנבות השומנים הליפידיים של LNPs שיפור באופן דרמטי את משלוח ה- mRNA באופן דרמטי. תגלית זו הניחה את מרשל פדילה, עמית פוסט -דוקטורט במעבדת מיטשל, לשאול אם זה יכול לשמש כמפתח לפיתוח שומנים יעילים יותר למסירת mRNA.

"כל יום, החוקרים מייצרים ליפידים חדשים כדי לשפר את היעילות והבטיחות של LNPs", אומר פדילה. "אבל חסר לנו מערך כללי ברור לעיצוב שומנים טובים יותר."

רוב המחקר בתחום הוא כמו משחק ניחוש. החוקרים בודקים ספריות גדולות של וריאציות שומנים, מבלי להבין לחלוטין מדוע חלקם עובדים טוב יותר מאחרים. פדילה, שיש לה דוקטורט. בכימיה מאוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון, האמינו שאפשר יהיה לחרוג מניסוי וטעייה ולעיצוב שומנים עם זנבות מסועפים מההתחלה כדי לשפר את יכולתם לברוח מאנדוזומים.

הצגת ליפידים של Bend

אתגר מרכזי אחד בהכנת השומנים המשופרים הללו היה הקושי ליצור ליפידים מסועפים מסועפים – רכיבי מפתח של LNPs המשנים את המטען שלהם כדי לעזור להם לברוח מהאנדוזום. ליפידים אלה אינם זמינים מסחרית בצורה מסועפת, ולכן פדילה נאלצה ליצור אותם בעצמו.

"סוגיית המפתח הייתה ליצור קשרי פחמן פחמן, שהם קשים לשמצה", אומר פדילה. "השתמשתי בתערובת מורכבת של ליתיום, נחושת ומגנזיום כדי לגרום לתגובה לעבוד."

התוצאה היא סוג חדש של ליפידים הנקראים ליפידים משבשים אנדוזומליים מסועפים (Bend). מולקולות ייחודיות ומסועפות אלה עוזרות ל- LNPs לפרוץ את הממברנה האנדוזומלית, מה שהופך אותן ליעילות יותר במתן כלי mRNA ועריכת גנים.

שיפור מסירת ה- mRNA

במחקר שנערך לאחרונה ב- תקשורת טבע, מיטשל, פדילה ומשתפי הפעולה שלהם מדגימים כי כיפוף ליפידים משפר את אספקת ה- LNP של כלי mRNA ועריכת גנים, במקרים מסוימים עד פי עשרה.

לאחר בדיקת כיפוף ליפידים במגוון ניסויים – החל מעריכת גנים בתאי כבד וכלה בהפעלת הדמיות ביוכימיות מורכבות – הגיעו החוקרים למסקנה כי מכופפים ליפידים עולים על ביצועים אמינים אפילו את ה- LNPs ששימשו את המודרנינה והפייזר/ביונטק, יצרני החיבורים של קובידיד -19.

"גילינו שקבוצות הסתעפות שלנו מאפשרות לליפידים לעזור להקל על בריחת העומס שלנו מהאנדוזום, שם רוב המטען נהרס, אל הציטוזול, שם הוא יכול לבצע את האפקט הטיפולי המיועד שלו", אומר פדילה.

תכנון טיפולים טובים יותר

החוקרים מקווים כי בנד ליפידים לא רק ישפרו את משלוח ה- LNP, אלא גם לעורר גישה חדשה לעיצוב שומנים, תוך התרחקות משיטות ניסוי וטעייה. מתוך הבנה טובה יותר של אופן הפעולה של שומנים, החוקרים יכולים לפתח טוב יותר רכבי משלוח חדשים לטיפולים מתקדמים.

"בדיקת מאות עד אלפי LNPs ולראות איזו עבודה יכולה להיות זמן עיקרי, עלות ועומס עבודה – מעבדות רבות אינן מסוגלות לעשות זאת", אומר מיטשל. "אתה רוצה לדעת את הכללים כדי שתוכל לתכנן פתרונות ביעילות ובעלות יעילה."

דילוג לתוכן